Pembrolizumab

Pembrolizumabは、科学者のGregory Carven、Hans van Eennaam、John Dulosがオルガノンで発明した後、2006年から医学研究評議会テクノロジー（現在のライフアーク）と協力して、抗体のヒト化を行い、2007年にシェリング・プラウ社がオルガノン社を、2年後にメルク&社がシェリング・プラウ社を取得したものです。 Carven、van Eenennaam、Dulosは2016年にIntellectual Property Owners Education FoundationからInventors of the Yearとして表彰された

pembrolizumabの開発プログラムは、Organonでは優先度が高いが、Scheringと後のMerckでは低いと見なされていた。 2010年初頭、メルクは開発を終了し、アウトライセンスの準備を始めた。 その後、2010年にブリストル・マイヤーズスクイブ社の科学者が、同社のチェックポイント阻害剤イピリムマブ（ヤーボイ）が転移性メラノーマの治療で有望であることを示す論文をThe New England Journal of Medicineに発表し、ブリストル・マイヤーズスクイブ社の第2のチェックポイント阻害剤ニボルマブ（オプジーボ）も有望であると発表した。 当時、メルクは腫瘍学と免疫療法のいずれにもほとんど関与しておらず、専門知識もありませんでしたが、この機会を理解し、強力に反応し、プログラムを再開して、2010年末までにINDを申請しました。 その一例として、Martin Huberはメルクで肺がん治療薬の開発に強い経験を持つ数少ない幹部の一人でしたが、上級管理職に昇進し、製品開発にはもう携わっていませんでした。

同社の科学者たちは、コンパニオン診断薬を開発し、反応が期待できることを示すバイオマーカーを持つ患者のみに薬の検査を限定するよう主張し、経営陣から同意を得ました。 株主やアナリストなど一部の人々は、この決定は薬の潜在的な市場規模を制限するものであると批判したが、一方で、薬が効くことを証明する可能性を高め、臨床試験をより迅速に行うことができると主張する人々もいた。 (その一方で、「薬が効くことが証明される可能性が高まり、臨床試験が早くなる」という意見もあった（効果が大きくなる可能性があるため、より少ない患者数で試験ができる）。 メルク社に対して約5年のリードを持つブリストル・マイヤーズスクイブ社に追いつくためには、迅速に行動し、失敗のリスクを減らすことが重要だった。 2011年初めに第I相試験が開始され、メラノーマの試験を担当していたEric Rubinは、約1300人に達するまで試験の拡大を主張し、それを勝ち取ることができた。 これは、腫瘍学で行われた最大の第I相試験で、患者さんはメラノーマと肺がんにほぼ分けられていました。

2013年に、メルクはひそかにこの薬の画期的治療薬指定を申請し、勝ち取ったのです。 この規制経路は当時は新しく、よく理解されていなかった。 その利点の1つは、米国FDAが医薬品開発者とより頻繁に会議を開き、開発者が間違いを犯すリスクや、規制当局の期待と開発者のやりたいことの間に生じる誤解を減らすことができることです。 これはメルクにとって初めての指定薬物使用であり、規制リスクの低減は、経営陣が会社のリソースを開発に投入することをいとわない理由の1つでした

2013年に米国での採用名（USAN）がラムブロリズマブからペムブロリズマブに変更された。 同年、進行性メラノーマを対象とした臨床試験結果がThe New England Journal of Medicineに掲載されました。 これは大規模な第I相NCT01295827試験の一部であった

2014年9月4日、米国食品医薬品局（FDA）はペムブロリズマブをファーストトラック開発プログラムの下で承認した。 BRAF遺伝子変異を有する進行性メラノーマ患者において、イピリムマブによる治療後、またはイピリムマブとBRAF阻害剤による治療後の使用が承認されました。

2015年時点で、市販されているPD-1/PD-L1標的薬はペムブロリズマブとニボルマブのみであり、このクラスの薬剤の臨床開発はニューヨークタイムズの報道を受けました

2016年4月には、メルクは日本での販売承認を申請し、大鵬薬品と日本で共同プロモーションを行う契約を締結しています。

2015年7月、ペムブロリズマブは欧州で販売承認を取得しました。

2015年10月2日、米国FDAは、腫瘍がPD-L1を発現し、他の化学療法剤による治療が無効な患者における転移性非小細胞肺がん（NSCLC）の治療としてペムブロリズマブの投与を承認しました。

2016年7月、米国FDAは、プラチナ製剤を用いた化学療法後の再発・転移性頭頸部扁平上皮がん（HNSCC）に対する申請を優先審査に受理しました。 同年8月の第Ib相KEYNOTE-012試験の客観的奏効率（ORR）に基づき、白金系化学療法で進行した後の再発・転移性（HNSCC）患者（「PD-L1染色にかかわらず」）に対する治療薬としてペムブロリズマブの迅速承認を付与したのである。 完全な承認は、2017年1月まで実施された第III相KEYNOTE-040試験（NCT02252042）の結果次第である

2017年5月、ペムブロリズマブは、DNAミスマッチ修復欠損またはマイクロサテライト不安定性が高い状態の切除不能または転移性固形腫瘍（または大腸がんの場合、化学療法後の進行を認めた腫瘍）に用いることについて米国FDAから加速承認を取得した。 この承認は、FDAががんの部位や組織の種類を限定せず、遺伝子変異の有無のみで薬剤の販売を承認した初めての例となりました。 この承認は、5つのシングルアーム試験のいずれかに登録したマイクロサテライト不安定性高値がんまたはミスマッチ修復欠損がんの患者さん149人を対象とした臨床試験に基づいています。 90名の患者様は大腸がん、59名の患者様はその他14種類のがんのうちの1種類でした。 全患者の客観的奏効率は39.6％であった。 大腸がんでは36％、その他のがん種では46％と、すべてのがん種で奏効率はほぼ同じであった。 特に、完全奏効は11例で、残りは部分奏効であった。 奏効は78%の患者で少なくとも6ヶ月間持続した。 この臨床試験はかなり小規模であったため、メルク社はこの結果が有効であることを確認するために、市販後さらに調査を行う義務を負っている。 ペムブロリズマブは、2017年10月にSCLCに対するオーファンドラッグ指定を受けました。

2018年6月に米国FDAは、PD-L1陽性患者に対する進行子宮頸がん、難治性原発性縦隔大細胞性リンパ腫（PMBCL）または2ライン以上の治療後に再発した成人および小児の患者に対する治療の両方について、ペムブロリズマブを承認しています。

2018年8月、米国FDAはペムブロリズマブ・アテゾリズマブの処方情報を更新し、シスプラチン不適格の局所進行性または転移性尿路上皮がん患者の腫瘍組織におけるPD-L1レベルを判定するためにFDA承認のコンパニオン診断検査の使用を義務づけた。 2018年8月16日、FDAは、ペムブロリズマブによる治療のためにシスプラチン不適格の局所進行性または転移性尿路上皮がん患者を選択するためのコンパニオン診断薬としてDako PD-L1 IHC 22C3 PharmDx Assay（Dako North America, Inc.）を承認しました。 22C3アッセイは、腫瘍細胞および免疫細胞のPD-L1染色を評価するCPS（combined positive score）を用いてPD-L1発現を判定する。 2018年8月現在、ペムブロリズマブは、シスプラチンを含む化学療法が適応とならない局所進行性または転移性尿路上皮がん患者であって、FDA承認検査で判定されたPD-L1を腫瘍が発現している患者、あるいはPD-L1の状態にかかわらずプラチナを含む化学療法が適応とならない患者の治療に適応されています。

2018年11月、米国FDAは、ソラフェニブによる治療歴のある肝細胞がん（HCC）患者に対するペムブロリズマブの加速承認を付与しました。

2019年2月、米国FDAは、完全切除後のリンパ節転移を伴うメラノーマ患者に対するアジュバンド治療としてペムブロリズマブを承認しました。 FDAはこの申請をオーファンドラッグ指定とした＜3146＞＜628＞2019年6月、米国FDAは、プラチナベース化学療法および少なくとも1つの他の前治療ライン後に病勢進行した転移性小細胞肺がん（SCLC）の患者に対するペムブロリズマブの加速承認、および転移性または切除不能な再発頭頸部扁平上皮がん（HNSCC）の患者の初回治療にペムブロリズマブを承認した＜3146＞＜628＞。 ペムブロリズマブは、プラチナ製剤およびフルオロウラシル（FU）との併用ですべての患者に、また、FDAが承認した検査で腫瘍がPD-L1（Combined Positive Score ≥1）を発現している患者には単剤で使用が承認されました。 また、FDAはPD-L1 IHC 22C3 pharmDxキットの使用目的を拡大し、ペムブロリズマブ単剤による治療の対象となるHNSCC患者を選択するためのコンパニオン診断機器としての使用を含めることとしました。

2019年7月、FDAはペムブロリズマブを、FDA承認検査により腫瘍がPD-L1（複合陽性スコア≧10）を発現し、1ライン以上の全身治療後に病勢進行した再発・局所進行・転移性の食道扁平上皮がん（ESCC）患者に対して承認した。 また、FDAは、PD-L1 IHC 22C3 pharmDxキットを、上記適応症の患者を選択するコンパニオン診断機器として新たに使用することを承認した

2020年6月に、米国FDAは、前治療後に進行し、満足な代替治療オプションがない、切除不能または転移性の腫瘍変異負荷高（TMB-H）固形腫瘍で、FDA承認試験により決定した成人・小児患者の治療に、ペムブロリズマブを単独療法として承認した

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