Neonatal hyperbilirubinemia

Definition

• Am Fam Physician. 2002 Feb 15;65(4):599-606.
• CMAJ. 2015 Mar 17;187(5):335-43.
• Pediatr Rev. 2012 Jul;33(7):291-302.

新生児の80％以上が生後数日で高ビリルビン血症の臨床徴候である黄疸を呈する。 高ビリルビン血症は低レベルでは良性であるが、高レベルでは脳に有害である。 すべての新生児は成人の標準値よりも高い血清ビリルビン値を示しますが、治療を必要とする高ビリルビン血症のレベルは、時間単位の年齢と重度の黄疸を発症する危険因子によって決定されます

Physiology

• Am Fam Physician. 2002 Feb 15;65(4):599-606.
• Biochem J. 1981 Apr 15;196(1):257-60.
• Current Paediatrics.に掲載されました。 2006; 16; 70-74。
• J Pediatr. 1985 Nov;107(5):786-90.
• Pediatr Rev. 2012 Jul;33(7):291-302.

ビリルビンは赤血球分解物、特にヘムの分解物で、その生成物は赤血球を破壊し、ヘムの分解は、ビリルビンと呼ばれる。 この状態のビリルビンは水溶性ではないので、胆汁中に排泄されるためには水溶性になる必要があります。 ビリルビンはアルブミンと結合し、肝臓でウリジン ジホスホグルコヌレート（UDP）グルクロニルトランスフェラーゼという酵素によって抱合される。

新生児の生理に特有のいくつかの要因が生理的高ビリルビン血症に寄与している：

• 産生の増加。 胎児の赤血球は回転率が高く、1キログラムあたり、新生児は成人の1日のビリルビン量の2倍を生産する。
• クリアランスの減少。 新生児はUDP-グルクロン酸転移酵素活性が比較的低い（約14週まで上昇）。 また、哺乳が定着する最初の数日間は腸管運動が鈍く、腸肝循環による少量のビリルビンの再取込が増加する。

病的高ビリルビン血症の病因と病態

病的高ビリルビン血症の原因は、（1）ビリルビン負荷の増加（すなわち, 2）ビリルビン抱合障害（すなわち肝性）、または（3）ビリルビン排泄障害（すなわち後肝性）。

1) ビリルビン負荷の増加-溶血

• Am Fam Physician. 2002 Feb 15;65(4):599-606.
• Am Soc Hematology. 1959. 6月16日; 14: 399-408.
• Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2011 Mar;96(2):F84-5. (Rh病）
• J Pediatr.1979 Sep;95(3):447-9. (ABO溶血性疾患)
• Lancet. 2008 Oct 18;372(9647):1411-26. (遺伝性球状赤血球症)
• N Engl J Med. 2001 Feb 22;344(8):581-90.
• Mol Aspects Med. 1996 Apr;17(2):143-70. (酵素異常）
• Pediatr Emerg Care. 2011 Sep;27(9):884-9.

溶血は、免疫または非免疫メカニズムによって、肝の抱合に追いつくことができるよりも多くのビリルビンレベルで発生します。 この場合、総ビリルビン値および非抱合型ビリルビン値は上昇しますが、抱合型ビリルビン値は正常のままです。 赤血球が過剰に分解されるため、ヘモグロビン値は低値または正常値、網状赤血球（未熟赤血球）数は高値になることがあります。 免疫介在性溶血では、クームス試験が陽性となります。 新生児の溶血の重要な原因は以下の通り：

• 免疫介在性溶血：
  • Rh因子不和合性。 Rhは赤血球にのみ担持される抗原である。 ほとんどの女性はRh陽性ですが、特定の集団ではRh陰性の女性が多く見られます（すなわち、バスク人30-35％、白人15％、アフリカ系アメリカ人8％）。 Rh陰性の女性がRh陽性の胎児を身ごもった場合、妊娠中に時折あるいは陣痛時に母体の循環に入る胎児赤血球上のRh抗原に対する抗体を産むことがあります。 これらの母体の抗Rh抗体は胎盤を通過して、子宮内および／または出生後の胎児赤血球の溶解を誘発します。 Rho(D)免疫グロブリンの使用により、母体の感作（抗体産生）のリスクは大幅に減少します。 胎内では、Rh感作は胎児水腫を引き起こす可能性があります
  • ABO不適合症。 Rhと同様に、AおよびBは2つの主要な赤血球膜抗原である。 もし母親が、自分の免疫系にとって異質な抗原を赤血球に持つ胎児を身籠った場合（例えば母親がO型、胎児がA、BまたはAB型の場合）、母親はこれらの抗原に対する抗体を産み、それが胎盤を通過することがあります。 これらの抗体による溶血は、一般に胎内では問題ありませんが、新生児期に著しい高ビリルビン血症を引き起こすことがあります。
• 赤血球酵素欠損症。 これらは、赤血球の形成の欠陥によって引き起こされます。
  • G6PD欠損症。 NADPH生成の酵素欠損によるX連鎖性酵素障害。 この欠陥により、酸化ストレス下で赤血球が溶解しやすくなる。
  • Pyruvate kinase deficiency。 この酵素の欠損はATPの生成を妨げ、細胞死と溶血を引き起こす。
• 赤血球膜の欠陥。 遺伝性球状赤血球症と楕円体赤血球症では、脾臓がこれらの赤血球を異常と認識するため、形の悪い細胞を破壊する。

2) ビリルビン負荷の増加-非溶血性

• Am Fam Physician. 2002 Feb 15;65(4):599-606.
• Clin Perinatol. 1987 Mar;14(1):89-107. (母乳黄疸)
• J Pediatr.1982 Oct;101(4):594-9. (多血症)

非溶血性の原因は雑多で、血管外血液の破綻、多血症、腸肝循環の誇張などである。 非溶血性過程では、網状赤血球数は正常で、ヘモグロビン値も正常または増加することが予想される。 大量の血管外血液は例外で、網状赤血球の増加とヘモグロビンの減少が認められることがある。

• 血管外血液。 出生時の広範な打撲、頭血腫や腱膜下血腫、飲み込んだ血液などが例として挙げられる。
• 多血症。 ヘマトクリット値（血液中の赤血球体積率）が65％以上と定義される。 多くの病因のうち、最も一般的なものは赤血球輸血（胎児-母体間輸血、臍帯締切遅延または双胎間輸血）および胎盤不全および/または慢性子宮内低酸素症（例えば、子癇前症または母親のタバコ大量消費による）により通常起こる子宮内赤血球減少の増加である
• 腸肝循環亢進。

3) ビリルビン抱合能の低下・障害

• Am Fam Physician. 2002 Feb 15;65(4):599-606.
• Clin Perinatol. 1987 Mar;14(1):89-107. (母乳黄疸)
• Lancet. 1986 Mar 22;1(8482):644-6. (母乳黄疸)
• Paediatr Child Health. 2007 May;12(5):401-18. (代替リンク)
• Pediatr Rev. 2006 Dec;27(12):443-54.
• N Engl J Med. 1995 Nov 2;333(18):1171-5. (ギルバート症候群)
• J Perinat Med. 2002;30(2):166-9. (ギルバート症候群)

• 生理的高ビリルビン血症: この正常な過程は、新生児の肝臓が生成される量のビリルビンを抱合することができないときに起こる。
• Crigler-Najar症候群1型および2型：これらのまれな症候群は、UDP-グルコロントランスフェラーゼの全欠損（1型）または活性の著しい低下（2型）をもたらす常染色体劣性突然変異によって引き起こされます。 UDP-グルコロミルトランスフェラーゼの活性が軽度に低下していることが原因で、ギルバート症候群は良性の疾患で、病気やストレスの期間中に微妙な黄疸として現れるだけかもしれないし、新生児の黄疸を悪化させるかもしれない。 甲状腺機能低下症は、ビリルビンの抱合速度を低下させ、腸の動きを遅くし、哺乳を損ない、これらすべてが黄疸の原因となる。 母乳栄養児は、生後数日間は少量の初乳しか与えないため、脱水と腸からの抱合型ビリルビンの取り込みが増加し、いずれも高ビリルビン血症を悪化させる。 母乳栄養児は、一般に生後3日目までに出生時体重の6～8％を失う。
  • 母乳栄養児は、ミルク栄養児に比べて高ビリルビン血症を発症するリスクが高いが、母乳栄養の利点が高ビリルビン血症のリスクを大幅に上回ることが証明されているので、可能なら継続するべきである
• 母乳性黄疸。 母乳性黄疸とは異なり、母乳性黄疸は生後2週目に発症し、生理的黄疸より長く続き、他に同定可能な原因はない。 病態生理はよくわかっていないが、母乳中のβ-グルクロニダーゼや非エステル化脂肪酸などの物質が、正常なビリルビン代謝を阻害すると考えられている（例.9791>

4) ビリルビンの排泄障害

• Scand J Surg. 2011;100(1):49-53. (胆道閉鎖症)
• World J Gastroenterol. 2014 Jul 28;20(28):9418-26. (胆汁うっ滞)
• Pediatr Rev. 2011 Aug;32(8):341-9.

ビリルビンが正常に胆汁中に排泄されない解剖学的異常や疾患過程は、共役高ビリルビン血症と定義し、合計が85であれば>17 umol/Lとすることができる。5552>

• 胆道閉塞（胆道閉鎖症、胆石、新生物、胆管異常）。 胆道閉鎖症は新生児の胆道閉塞の最も一般的な原因であり、症例の40～50％を占めている。 これは先天性のもの（～15～20％）と、他の異常を伴うものがある。 後天性のものはより一般的であり、その病態生理は完全には解明されていない。 一つの仮説は、出生後に肝内・肝外胆管に影響を及ぼす炎症反応が存在し、炎症後の瘢痕化と胆管の閉塞が起こることである。 胆道閉鎖症の乳児には、葛西式手術（ポルトエンテロストミー）が必要である。 3分の1の患者は最終的に肝移植を必要とする。 胆管異常にはAlagille症候群、Caroli症候群、胆管嚢胞などがあり、その他にも稀な疾患である。
• 感染症。 敗血症、髄膜炎、TORCH感染症などはすべて肝機能障害を引き起こす可能性がある。 肝機能障害は、肝細胞から胆道系を経て十二指腸に至る正常な胆汁の流れを乱す（すなわち胆汁うっ滞）。 9791>
• 染色体異常（ターナー症候群、18トリソミー、21トリソミーを含む）：サイトメガロウイルス（CMV）は新生児胆汁うっ滞の最も一般的な感染性原因のひとつです。 ある種の染色体異常は、肝内胆管の不足と関連しており、その結果、胆汁うっ滞を引き起こす。 胆汁うっ滞は胆汁の流れと排泄を減少させ、抱合型ビリルビンが血流に再吸収されるようになる。

Presentation

• Am Fam Physician. 2002 Feb 15;65(4):599-606.
• Clin Perinatol. 2013 Dec;40(4):679-88.
• CMAJ. 2015 Mar 17;187(5):335-43.
• Semin Fetal Neonatal Med. 2015 Feb;20(1):6-13.

高ビリルビン血症の最も顕著な兆候は、黄疸と強膜黄疸である。 黄疸は皮膚が黄色くなることを指し、皮膚を趾圧してブランチングすることで確認できる。 黄疸は頭頸部で発症するため、中心部、多層で行う必要がある。 おおよそ、次のような血清レベルと臨床所見の相関が観察されている。

• 34-51 umol/L – 強膜黄疸
• 68-86 umol/L – 顔面の黄疸
• 258 umol/L – 顔から臍、上胸部に黄疸 171 umol/L, 腹部205 umol/L
• 340 umol/L – 頭からつま先までの黄疸（手のひらと足の裏>257umol/L）

ただし、皮膚の外観による黄疸の評価は、特に皮膚の色が濃い乳児では不正確であり、高ビリルビン血症の評価のために血清ビリルビンを測定しなければならない。

乳児は軽度の高ビリルビン血症では症状を示さないが、高濃度になると毒性の兆候や症状が現れ、中枢神経系（CNS）が影響を受ける程度に関係する。 アルブミンは血中の非抱合型ビリルビンと結合し、高濃度ではアルブミンの担持能力を超えてしまう。 結合していない非抱合型ビリルビンは脂溶性であり、血液脳関門を通過して神経細胞に障害を与える。 大脳基底核が優先的に侵されるが、脳神経、中枢および末梢の聴覚および視覚経路、海馬、間脳、視床下核、中脳および小脳がすべて侵される可能性がある。 中枢神経毒性には急性期と慢性期があり、

急性ビリルビン脳症（ABE）は重症高ビリルビン血症の時に発症する。 ABEの初期には、乳児は眠気を催し、わずかに筋緊張が低下し、吸引力が低下する。 甲高い泣き声が聞こえます。

Kernicterusは、ビリルビン中毒の長期的な影響を指す。 この用語は当初、大脳基底核のビリルビン染色という組織学的所見を説明するために使用され、これは通常、総ビリルビン値が425～510umol/Lで発生するが、現在は慢性ビリルビン脳症の同義語として使用されることもある。 核黄疸の症状としては、ジストニア、コレオアテトーデ型脳性麻痺、視線異常、感音性難聴などがある。 これらは通常、生後1年以内に発症する。 認知機能の温存については、大いに議論がある。

表1: 疾患プロセスに基づく徴候・症状の発現メカニズム

診断

• Am Fam Physician. 2002 Feb 15;65(4):599-606.
• CMAJ. 2015 Mar 17;187(5):335-43.
• Paediatr Child Health.の項参照。 2007 May;12(5):401-18. (代替リンク）

上記の「プレゼンテーション」で述べたように、黄疸の臨床徴候は、皮膚の色の違い、皮膚沈着の遅れ、観察者間の変動により、ビリルビン値の信頼できる指標とはならない。 臨床評価の代わりに、検査値を評価すべきである。

• 経皮ビリルビン測定は、臨床評価よりも正確な情報を提供する。 これは、皮下組織の黄色い色の量を測定し、血清総ビリルビン値の推定値に変換する装置（例：コニカミノルタ・ドラジェ・エアシールドJM-103、ビリチェック）により行われる。 これはベッドサイドで行える非侵襲的な検査であるため、血清測定の必要性を判断するスクリーニングとして有用である。 しかし、カナダのほとんどの施設ではこの方法を使用していない。光線療法の後や、皮膚の色や厚みが変化すると、信頼性が低くなることがある。
• 全血清ビリルビン（TSB）測定は、重度の高ビリルビン血症を予測する上で最も良い方法である。 これらは、乳児の妊娠期間と重症高ビリルビン血症を発症する危険因子に基づいたノモグラム（図1および図2）上で時間を計り、プロットし、分析する必要がある。

スクリーニング

血清ビリルビンの最初の測定は、生後24-72時間の間、あるいは目に見える黄疸が観察された場合はそれ以前に行われるべきです。 この最初のスクリーニング値は、リスクを決定し、このリスクゾーン、妊娠期間、および重度の黄疸を発症するための任意の危険因子に基づいて推奨されるアクションを指定する予測ノモグラムにプロットされる（図1）。

次に、血清ビリルビンを光線療法開始のためのノモグラムにプロットし（図2）、これもリスクによって層別化される。 このノモグラムでは、治療の閾値は妊娠期間と危険因子によって異なる。 重度の高ビリルビン血症を発症するリスクの高い乳児は、より低いビリルビン値で治療される。

病的黄疸のレッドフラッグ

• 最初の24時間の黄疸
• 総ビリルビン濃度の急激な上昇（>86uol/L/日）

。

• 若年妊娠
• 過去に黄疸のあった兄弟
• 著しい打撲
• 2週間以上黄疸が持続する。3週間
• 東アジア系民族

これらの危険因子のうち。 兄弟姉妹に重度の高ビリルビン血症の人がいる場合、最も高いオッズ比となる。

黄疸を呈する乳児では、総ビリルビンと抱合ビリルビンを毛細管または静脈採血で測定する必要がある。 多くの場合、ヘマトクリットおよびヘモグロビンを評価するために全血球計算（CBC）も行われる。 家族歴、産前産後歴、出生歴などの詳細な病歴と、徹底的な身体検査が必要です。

高ビリルビン血症の追加検査としては、

• RhまたはABOのアイソイミューニケーションのリスクのある赤ちゃんには、血液型と直接クームス試験を行います。
• 敗血症の評価。 先天性感染症
• 代謝異常のスクリーニング
• 甲状腺検査
• 病歴から赤血球の異常が考えられる場合は、細胞形態のための血液スミア
• Hemoglobin ヘモグロビン異常症を調べるために電気泳動を考慮することができる
• 民族性や家族歴からG6PD欠損症のリスクが高い場合、G6PDアッセイを考慮することができる（ただしX連鎖性劣性障害。 女性のヘテロ接合体は、ランダムなX染色体の不活性化により、赤血球の50％が欠損する可能性がある）。

共役型高ビリルビン血症は常に病的であり、小児消化器科または外科に紹介し、考えられる病因を専門的に調べることが推奨されます。 2002 Feb 15;65(4):599-606.

治療は高ビリルビン血症の重症度、病因、重篤な神経学的合併症の発症リスクによって異なる。

光線療法

高ビリルビン血症の治療の主流は光線療法である。 生後24～36時間以内の光線療法は、輸血交換率を低下させ（下記参照）、中等度濃度の乳児における重症高ビリルビン血症への進行を防ぐのに有効である

メカニズム。 光線療法では、皮膚に青色の波長の光を照射します。 この波長の光は、皮膚や皮下組織に沈着している脂溶性の非共役ビリルビンの構造変化を誘発し、水溶性にする。 このビリルビンは、肝細胞で抱合されることなく、胆汁や尿中に排泄されます。

治療の開始と停止の適応 光線療法は，重症高ビリルビン血症を発症する個々のリスクに基づいて開始される。 低リスクの乳児では，血清総ビリルビンが95％以上になった時点で光線療法を開始する。（カナダ小児科学会が発行したノモグラムである図2を参照）。 5552>

光線療法は通常4-6時間以内にビリルビンを17-34 umol/L減少させることが可能である。 集中的な光線療法（光線療法の中心より下の赤ちゃんの皮膚で測定した値が1nmあたり30μW/cm2以上と定義され、より低強度の従来の光線療法と比較して）でも改善せず値が上昇し続ける場合、交換輸血が適応となる場合がある（下記参照）。 このシナリオでは、レベルIII新生児集中治療室への搬送が指示されます。

• 光線療法は一般に極めて安全で、合併症は非常にまれですが、火傷、網膜損傷、体温調節不安定、緩便、脱水、皮膚の発疹、皮膚の日焼けがあります。
• 共役高ビリルビン血症の乳児には、共役ではなく排泄が問題なので光線療法は使用しないで下さい。 9791>

交換輸血

交換輸血では、乳児の血液の一部を取り出し、同量のドナーの全血を輸血する。 これは血清中のビリルビンや部分溶血、抗体固着赤血球を除去することを目的としている。 この治療は、総ビリルビン濃度が375umol/Lから425umol/Lの乳児で、集中光線療法に反応せず、重度の貧血や溶血性疾患がある場合や総ビリルビンが急速に上昇する場合（6時間以内に＜9392＞17umol/L）検討される。

• ABEの症状や徴候を呈するすべての乳児は、直ちに交換輸血を受けるべきである。
• 代謝状態や染色体分析などの血液検査は、輸血後には有効ではないため、交換輸血前に追加の検査（上記の「診断」で述べたとおり）を完了する必要があります。

薬物療法

免疫グロブリンG（IVIG）静注はRhおよびABO溶血性疾患に使用でき、交換輸血の必要性を著しく減少させることが実証されています。

現在、高ビリルビン血症を改善し、輸血交換やABEへの移行を減らすことが示されている他の薬理学的介入は存在しない。 母乳育児の中止は、高ビリルビン血症を悪化させる可能性があるにもかかわらず、有害な転帰とは関連性がない。

交換輸血を必要とするリスクの高い乳児にのみ、経口（粉ミルク）または静脈内（D10W）で補液を行うべきである

。