Modafinil

Modafinil

Modafinil (Provigil) は1990年代初頭に開発され、1998年に米国で使用が承認されました。 それ以来、日中の過度の眠気の治療薬として最も処方されている薬となっています。 アルモダフィニル（ヌビジル）は、モダフィニルの半減期が長いエナンチオマーである。 Modafinilの成功の理由の1つは、過度の眠気の治療に使用される他の薬によく見られる、負の副作用がないことです。 例えば、アンフェタミンとは異なり、モダフィニルは交感神経作用を誘導せず、睡眠リバウンドを起こさず、乱用責任も低い。 モダフィニルは、ヒトにおいて気分に影響を与えることが示されたが、ナイーブな個人においては、中毒の可能性はないようである。 動物モデルの研究から、コカイン経験者においてmodafinilが強化作用を持つ可能性が示唆されています。 しかし，モダフィニルの強化および識別刺激効果は，非常に高い用量（ラットで最大256 mg kg-1腹腔内）を必要とし，モダフィニルはd-アンフェタミンよりも200倍以上作用が弱かった

そのため，モダフィニルは第一選択薬として，日中の過眠に対する精神刺激薬の治療代替に有用となってきている。 ナルコレプシーを対象としたいくつかの試験において，モダフィニルは夜間の眠気に影響を与えることなく日中の眠気を減少させ，交代勤務睡眠障害を対象とした試験では，夜勤時の睡眠潜時を増加させた。 また、Modafinilは、他の症状や病気によって二次的に眠気を感じる患者さんにもよく耐えられます。 モダフィニルの通常の使用・処方範囲（200 mg day-1）では明らかな副作用は観察されておらず、数名の著者は患者をメチルフェニデートなどの精神刺激剤からモダフィニルに切り替えることを提案している。

いくつかの種で、明らかに行動興奮を伴わずに覚醒が延長することが示されており、猫ではその覚醒効果に明らかな睡眠回復が続くことはない。 ヒトでは，モダフィニルは効率的で忍容性が高く，40週間の投与期間中に耐性が発現した形跡はない。 しかしながら、モダフィニルは、睡眠不足の間、カフェインと同程度にパフォーマンスと覚醒度を高めることが示されており、モダフィニルは、それ以外の正常で健康な成人において、睡眠不足の間のパフォーマンスと覚醒度を改善するのに、カフェイン（より容易に入手できて安価である）より優れているとは思えないという結論に至った。 さらに、Modafinil治療により、実行機能のさまざまな側面が改善されるという証拠がある。 9672>

モダフィニルの覚醒促進作用のメカニズムは、脳における神経薬理作用が多数報告されているにもかかわらず、依然として不明である。 モダフィニルを介した覚醒促進は、当初、中枢のα1-アドレナリン受容体刺激の結果であると報告されたが、その後の研究では、その覚醒作用は、睡眠と覚醒の生理的調節に関わる視床下部-皮質経路の選択的活性化であるとされた。 モダフィニルは、直接的または間接的なドパミン受容体アゴニストではない。 初期の報告では、ドパミン再取り込み部位への親和性が低く、ドパミン系との相互作用がないことが強調されていた。 例えば、ドーパミンD1/D2拮抗薬であるハロペリドールは、モダフィニルの覚醒作用を阻害しないが、アンフェタミンによる覚醒度の上昇を一貫して減少させることが示された。 モダフィニルの覚醒作用はα1-およびβ-アドレナリン受容体拮抗薬によってブロックされ、またモダフィニルが軌跡小体ノルアドレナリンニューロンの発火に影響を与えたことから、モダフィニルの覚醒作用は、おそらくノルエピネフリン輸送体への結合によるノルアドレナリンの神経伝達の増加に関係していると示唆されてきた。 重要なことは、アンフェタミンやメチルフェニデートが主に大脳皮質や線条体のニューロンを活性化するのに対し、モダフィニルによる覚醒は主に視床下部前部のc-fos免疫反応と関連しており、アンフェタミンやメチルフェニデートとは異なるメカニズムで覚醒が誘導されている可能性が高いことを確認していることです。 モダフィニルを投与したラットのc-fos標識に関する別の研究では、結節性乳頭核と角周囲領域のヒポクレチン/オレキシンニューロン（および、より低い程度に扁桃体の中心核、線条体、帯状皮質）におけるFos活性化を強調した。 この観察から、モダフィニルは、正常な覚醒の促進に関与するこれら2つの領域の活性化を介して覚醒作用を発揮することが示唆される。 しかし、ナルコレプシー患者では、脳脊髄液中のヒポクレチン-1とヒポクレチンニューロンの数が激減していることから、モダフィニルがヒポクレチン／オレキシン系の活性化のみによって覚醒を有効に促進するという仮説を支持することは難しいように思われる。 モダフィニルの作用機序に関して最も印象的な観察は、DATノックアウトマウスを用いて得られたものである。 アンフェタミン様化合物もモダフィニルも、覚醒促進作用を発揮するためにはDATを必要とすることが、確かに最近報告されている。 この重要な観察は、長い間主張されてきたドーパミン系とモダフィニルの相互作用がないことについて重大な疑問を投げかけ、モダフィニルがアンフェタミンとは著しく異なるメカニズムで覚醒を誘導していない可能性を示唆するものです

結論として、モダフィニルはその安全性と明白な副作用が報告されていないことから、ナルコレプシーの治療に用いられる覚醒促進薬としてますます人気が高まっています。 アンフェタミン系覚せい剤に対するモダフィニルの主な利点は、この化合物に中毒性がないことですが、脳内での作用機序には、過去10年間考えられてきたよりも、ドーパミン作動性システムの何らかの構成要素との相互作用が関係している可能性を示す証拠が増えてきています

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