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Metformin Should Not Be Used to Treat Prediabetes

On 11月 11, 2021 by

Abstract

糖尿病予防プログラムアウトカム試験（DPPOS）の結果、ベースラインの空腹時血糖値が110～125 vs. FPGの個人でメトホルミンによって糖尿病の発生を有意に抑制できたことに基づき、糖尿病予防プログラムの成果を発表。 また、妊娠糖尿病の既往のある女性では、メトホルミンは糖尿病予備群の治療にも使用されるべきであることが示唆されています。 糖尿病予備軍と心血管疾患の関連は、糖尿病予備軍の人々の関連する非血糖性危険因子によるものであり、血糖値がわずかに上昇することによるものではないので、メトホルミンで治療する理由は、糖尿病の発症を遅らせたり予防することだけである。 そうしない理由は3つあります。 まず、糖尿病予備軍の約3分の2の人は、何年たっても糖尿病を発症しません。 第二に、糖尿病予備軍の約3分の1の人は、正常なグルコース調節に戻る。 第三に、糖尿病予備軍の血糖基準を満たす人々は、糖尿病の微小血管合併症のリスクがないため、メトホルミン治療がこの重要な結果に影響を与えることはない。 糖尿病の微小血管合併症のリスクがない人に、なぜ、糖尿病未満の血糖値をさらに下げる以外に即効性のない薬剤を（おそらく一生）投与するのだろうか？ むしろ、糖尿病発症のリスクが最も高い人、すなわち むしろ、糖尿病発症のリスクが高い人、すなわちFPG濃度が110〜125mg/dL（6.1〜6.9mmol/L）またはA1C値が6.0〜6.4％（42〜46mmol/mol）の人、あるいは妊娠糖尿病の既往がある女性については、糖尿病と診断されたら、綿密に観察して直ちにメトホルミン投与を開始すべきなのである。

糖尿病予防プログラム（DPP）では，糖尿病リスクが高い（糖尿病予備軍と呼ばれる）人々のコホートにおいて，集中的なライフスタイル介入とメトホルミンが糖尿病の発症に与える影響を検討した。 平均2.8年の追跡の結果、メトホルミン投与群では対照群に比べ糖尿病の発症が31％少なかった(1)。 メトホルミン投与群とプラセボ投与群の86％が追跡調査に同意し、Diabetes Prevention Program Outcomes Study（DPPOS）に登録された。 プラセボは中止され、メトホルミン（850mg×2回投与）はマスクされずに継続投与された。 DPPOSメトホルミン投与群の15年間の追跡調査の結果、最近、ベースラインの空腹時血糖値（FPG）濃度が高い被験者（110〜125 vs. 100〜109 mg/dL ）で、A1C値6.0〜6.4％（42〜46 mmol/mol） vs. <6.0% 、妊娠性糖尿病歴の女性で糖尿病の発症が著しく少ないことが示された(2). 添付の論説（3）では、糖尿病予備軍の基準を満たす人々をメトホルミンで治療すべきかどうか議論するよう呼びかけている。 米国の18歳以上の人口の33.9％、8410万人が糖尿病予備軍であり（4）、これらの人々を治療するためにメトホルミンを使用すると、多くの個人だけでなく支払い側にとっても薬剤費がかなり増加することになる。 4196>

糖尿病前症の診断の歴史を振り返ってみることは有益である。 1979年以前は、糖尿病を診断するための6つの異なる基準があった。 その年、National Diabetes Data Group (NDDG) は、ベースラインのOGTTを受け、3～8年後に糖尿病網膜症を評価した被験者に対する3つの前向き研究に基づいて、単一の診断基準 (FPG ≥140 mg/dL or 2-h glucose tolerance test ≥200 mg/dL ) を発表した (5)。 また、2時間後のグルコース値が140〜199mg/dL（7.8〜11.0mmol/L）以上の人は耐糖能異常（IGT）であり、糖尿病の発症リスクが高いとの見解が示されました。 4196>

糖尿病診断のためのFPG基準は提供されなかった。NDDGの診断基準も同様に感度が低かった。 FPG濃度が140 mg/dL（7.8 mmol/L）以上の人の95％はOGTTで2時間グルコース濃度≧200 mg/dL（11.1 mmol/L）もあったが，2時間グルコース濃度≧200 mg/dL（11.1 mmol/L）の人すべてにこのレベルの一致が見られた訳ではない。 また、FPGが140 mg/dL (7.8 mmol/L)以上であったのは、これらの人の4分の1から2分の1に過ぎなかった(6)。 米国糖尿病学会（ADA）は、このアンバランスに対処するために専門家委員会を招集した（7）。 専門家委員会は、第3回全米健康・栄養調査（NHANES III）および他のいくつかの発表された研究の分析に基づいて、糖尿病診断の新しいFPG基準を≧126 mg/dL（7.0 mmol/L）とし、これはOGTTの2時間グルコース値≧200 mg/dL（11.1 mmol/L）と同じ糖尿病の頻度となりました。 FPGの正常値を定義した研究がなかったため、臨床検査室でよく使用される<110 mg/dL (6.1 mmol/L)の正常値を採用した。 FPGが110-125 mg/dL (6.1-6.9 mmol/L)の範囲をIFG (impaired fasting glucose)と呼び、IGTと合わせて糖尿病予備軍を診断することになった。 IFGの人はIGTの人に比べて、その後糖尿病を発症する人が非常に少なかったのです。 ADAはこの問題に対処するために、専門家委員会を再度招集した(8,9)。 2008年、専門家会議（IEP）は、A1C値が6.5%（48mmol/mol）以上で糖尿病と診断できると勧告し、6.0〜6.4%（42〜46mmol/mol）の値では、綿密なフォローアップと検査が必要と示唆しました(10)。 これを受けて、ADA、欧州糖尿病学会、国際糖尿病連盟は、国際専門家委員会を設置し、糖尿病の診断（A1C値が確認された場合）については、招聘した専門家委員会の意見に賛成しました（11）。 しかし、その委員会は、糖尿病の診断レベルより低い血糖値の上昇が、その後の糖尿病発症のリスクとして漸進的に連続するため、特定の糖尿病前症リスク群を定義することは不適切であるとも意見している。 その後、ADAは糖尿病の診断に推奨されるA1C値を採用したが、糖尿病予備群のA1C基準値として5.7〜6.4％（39〜46mmol/mol）を加えた(12)。 この糖尿病予備軍基準の下限値は、2005-2006年のNHANESの横断的データを用いて、糖尿病と心血管疾患（CVD）の発症複合リスクの推定値をモデル化したものである(13)。 しかし、糖尿病前症の血糖値は、独立してCVDと関連しているわけではない（14-21）。 さらに、急性冠症候群を経験した人においては、糖尿病予備軍（A1C 5.7-6.4% ）とA1C値<5.7%（39mmol/mol）の間で転帰（入院期間、28日再入院率、急性肺水腫、12ヶ月再発急性冠症候群、死亡率）に違いはない(22)。 むしろ、糖尿病前症とCVDの関連は、糖尿病前症の血糖基準を満たす人々が持っているCVDの他の危険因子によるものである。 世界保健機関（WHO）は，1997年のADA IFG基準であるFPG 110-125 mg/dL（6.1-6.9 mmol/L）を糖尿病予備軍として認めたが（23），2003年のADA IFG基準であるFPG 100-125 mg/dL（5.6-6.9 mmol/L）については認めていない（24）。 A1C基準については、WHOは糖尿病の診断（確定した場合）にADA A1C基準≧6.5％（48mmol/mol）を採用したが、A1C値＜2573＞6.5％（48mmol/mol）については判断材料が不十分であるとした(25)。

Diabetes Canada 2018 Clinical Practice Guidelinesでは、IFG濃度110-125 mg/dL（6.1-6.9 mmol/L）またはA1C値6.0-6.4％（42-46 mmol/mol）として糖尿病予備軍の基準を推奨した（26）

多くの研究が、血糖値はCVDの独立した危険因子ではない（14-21）ことを示しているが、確かに糖尿病の発生には関係するものである。 しかし、明らかな閾値はなく、FPG濃度が82〜87mg/dL（4.6〜4.8mmol/L）からリスクが上昇し始め、曲線的に進行する（27〜29）。 例えば、WHO IFG基準の110-125 mg/dL (6.1-6.9 mmol/L)のリスクは、ADA IFG基準の下限値である100-109 mg/dL (5.6-6.0 mmol/L)に比べて2.1-11.3倍高い（14、30、31）。 同様に、A1C IEP基準6.0〜6.4％（42〜46mmol/mol）のリスクは、ADA A1C基準の下限値5.7〜5.9％（39〜41mmol/mol）より2.0〜6.5倍高い（14、31日）。

抗高血糖薬（メトホルミン、チアゾリジン薬、α-グルコシダーゼ阻害薬、グルカゴン様ペプチド1作動薬、基礎インスリン）で糖尿病予備軍を治療すると、糖尿病の発症を遅らせたり予防できるという主張がなされている。 これは誤った解釈である。 これらの薬剤は、糖尿病の診断基準よりも低いレベルの血糖値を治療し、糖尿病と診断されるレベルまで血糖値の上昇を遅らせてきたに過ぎないのである。

DPPにおけるプラセボ群とメトホルミン群の差は、メトホルミン中止後1-2週間（平均11日）だけ31％から25％に減少し（この期間は薬剤の半減期5回以上に及ぶ）、メトホルミンが長期にわたり、糖尿病の病態生理に根本的変化をもたらしたことを示している（32）、という議論がなされている。 しかし、薬物の作用時間経過は、血中濃度の薬物動態よりも、その組織生物学的作用に大きく関係している。 メトホルミンもスルホニル尿素も投与開始後、最大限の効果を発揮するまでに2〜4週間かかることがよく知られている（33〜35）。 メトホルミンの効果が切れるまでの時間経過を検討した研究は筆者は見つけられなかったが、スルホニルウレア剤（トラザミド）の効果が完全に消失するまでには2〜4週間かかる(33)。 メトホルミンを中止した1〜2週間の間に、メトホルミン投与群ではプラセボ投与群に比べて64％多く糖尿病を発症したこと（32）、DPPOSではDPPのオリジナル3群で糖尿病発症率が同等であること（36）から、メトホルミンは糖尿病予備軍の病態を根本的に変えないことを強く示唆している＜4196＞ ＜3968＞Troglitazone, 肝毒性で販売中止となったTZDの平均使用期間は0.5年であった。9年間使用された(37)。 この間、糖尿病発症率はプラセボに比べ75％減少したが、トログリタゾンを中止した後の発症率はプラセボと同じであった。 ロシグリタゾンをTZDとしたDREAM（Diabetes Reduction Assessment With Ramipril and Rosiglitazone Medication）試験では、プラセボ群に比べ糖尿病の発症が60％減少した(38)。 介入期間中に糖尿病を発症しなかった者では、ロシグリタゾンとそのプラセボを中止した後の2〜3ヶ月のウォッシュアウト期間（39）および1.6年後（40）の糖尿病発症率は両群で同じであった。 Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention（ORIGIN）試験は、CVDの危険因子を持ち、IFG、IGT、初期の2型糖尿病も有する人を対象に、グラルギンインスリンかプラセボを投与して比較したものである(41)。 ベースラインで糖尿病を発症していない人では、試験終了後約3ヵ月で、グラルギン群で30％、プラセボ群で35％が糖尿病を発症した。 糖尿病予備軍を特徴づけるインスリン抵抗性と進行性のβ細胞機能不全の病態異常は、これらの薬物治療によって基本的に変化せず（42,43）、このことはこれらの薬物を中止したときに長期的な効果がなかったことを説明している（44）＜4196＞＜3968＞それでも、糖尿病の診断に近い血糖パラメータである個人、すなわち、メトホルム治療を行うべきである。 IGT患者やFPGがWHO IFG基準の110-125 mg/dL (6.1-6.9 mmol/L)やIEP A1C基準の6.0-6.4% (42-46 mmol/mol)を満たしている場合、メトホルミン治療を行うべきか？ これには3つの反論がある。 まず、糖尿病予備軍の約3分の2の人は、何年経っても糖尿病を発症しない。 DPPOSのプラセボ群では、DPP終了後5.7年経過しても65％の参加者が糖尿病を発症していない(45)。 Framingham Offspring Studyでは、糖尿病予備群の69％が27〜30年後に糖尿病を発症していなかった(46)。 Swedish National Study on Aging (47) で12年間追跡された糖尿病予備群の651>60歳では、23%が死亡し、13%が糖尿病を発症していた。 死亡した人のすべてがその前に糖尿病を発症していたとしても（可能性は極めて低い），糖尿病を発症しなかった人が64％残ることになる。

次に，糖尿病予備群の約3分の1が正常な血糖調節（NGR）に戻ることである。 DREAM試験では、3.0年の試験期間中にプラセボ群の参加者の30%がNGRに戻った(38)。 試験終了後、1.6年後にNGRに戻った割合は、プラセボ群38％、ロシグリタゾン群42％であった（40）。 DPPOSでは、DPP終了後5.7年目にプラセボ群の24％がNGRに戻った(45)。 韓国の集団では、糖尿病予備軍の36％が10年以内にNGRに戻った(48)。 スウェーデンのNational Study on Agingの高齢者集団でも、23％がNGRに戻った(47)。 死亡した23％のうち、何人がNGRに戻った可能性があるかは不明である。 ADAの基準で糖尿病予備軍を診断したWhitehall II Cohort Study（49）では、IFGまたはIGTと診断された人、あるいはA1C値と診断された人のうち、それぞれ45％、37％、17％が5年後にNGRに逆戻りしたという。 最後に，糖尿病前症に関する47の研究を対象としたCochrane Databaseのシステミックレビューでは，NGRへの復帰率は追跡期間1～5年で33％～59％，追跡期間6～11年で17％～42％であった（50）。

第三に，前述のように，糖尿病の診断基準は，そのレベルの血糖を超えて微細血管の合併症リスクが上昇するので選択されていることだ。 糖尿病患者の治療に望ましい初期薬であるメトホルミンは、このリスクを伴わないレベルまで血糖値を下げるために開始される。 A1C値を7.0％（53mmol/mol）以下にすれば、6〜10年間の網膜症や微量アルブミン尿の発症や進行がほとんどないことが、5つの研究（51〜55）で示されています。 つまり、糖尿病予備群の3分の2の人は長年にわたって糖尿病を発症せず（45-47）、約3分の1の人は血糖値が正常に戻る（40,45,47-50）ことを考えると、糖尿病と診断されたときに糖尿病の微小血管合併症のリスクがない人に、なぜ、サブ糖尿病の血糖値をさらに低くする以外に直接的メリットのない薬を（おそらく一生）投与するのだろうか？ コクランデータベースのシステマティックレビュー（50）の著者も、「開業医は、.と『診断』された人に対する積極的な介入の潜在的な意味について注意すべきである」

この視点は、糖尿病の発症を遅らせることの利点に異議を唱えてはいません。 むしろ、薬物療法によって得られる遅延の利益は、薬物の潜在的な有害作用、そのコスト、および糖尿病予備軍と診断された多数の人々が糖尿病を発症せず、メトホルミンが彼らにとって何の利益ももたらさないという重要な事実と比較検討されなければならないと指摘しているのである。 薬物を使用するよりも、生活習慣への介入、特に過体重や肥満の人の減量を追求すべきであるという主張である

糖尿病発症のリスクが最も高い人、すなわち WHO FPG基準110-125 mg/dL (6.1-6.9 mmol/L)を満たす人、IEP A1C基準6.0-6.4% (42-46 mmol/mol) を満たす人、妊娠糖尿病歴のある女性などを特定し、注意深く観察して、血糖値が糖尿病の基準を満たしてきたら（確認できたら）すぐにメトホルミンを導入したほうがよさそうだ。 一方、これらの患者には、糖尿病発症のリスクを軽減するための生活習慣への介入について熱心にカウンセリングを行い、CVDの危険因子に積極的に対処する必要がある。 ADA（56）と内分泌学会（57）は糖尿病前症の治療にメトホルミンを推奨しているが、現在、糖尿病前症患者の1～4％しかメトホルミンを投与していないので（58，59）、明らかにほとんどの臨床医は上記の見解に賛成している。

記事情報

Duality of Interest.邦訳なし。 本論文に関連する利益相反は報告されていない。

Footnotes

  • See accompanying article, p.1988.

  • © 2020 by the American Diabetes Association
https://www.diabetesjournals.org/content/license

読者は、著作物が適切に引用され、教育目的で営利目的ではない使用であり、著作物を改変しない限り、この論文を使用することができます。 詳細はhttps://www.diabetesjournals.org/content/license

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