Left Ventricular Systolic Dysfunction and Risk of Ischemic Stroke in a Multiethnic Population

Ischemic stroke is a major cause of morbidity and mortality in the United States with annual incidence of 700 000 strokes per year.1. うっ血性心不全（CHF）は約450万人のアメリカ人に影響を与え、脳卒中の相対リスクが2～3倍上昇すると報告されています2。-6-9 LV駆出率（EF）障害と虚血性脳卒中との関連は、主に心筋梗塞の生存患者において示されており、脳卒中発症は主要評価項目の一つではありません10。 したがって、無症状のLV収縮機能障害が、臨床的に明らかなCHFに進行する前に、脳卒中の独立した危険因子となりうるかどうかは不明である。 さらに，異なる人種・民族グループ間でのLV機能障害の特徴についてはほとんど知られていない。

本ケースコントロール研究の目的は，Northern Manhattan Study（NOMAS）の多民族集団における虚血性脳卒中の独立した危険因子としての左心室機能障害の役割を評価することであった。

材料と方法

本研究の患者集団は、Northern Manhattanの多民族集団における脳卒中の発生率、危険因子、臨床転帰を評価した疫学研究であるNOMASの一部であった。 脳卒中症例は，Northern Manhattanの全脳卒中患者の約80％が入院している地域唯一の病院であるNew York Presbyterian Hospitalの全入退院患者および頭部CTスキャン記録を毎日スクリーニングすることにより，前向きサーベイランスにより確認された。

地域社会の対照者は，(1)脳卒中と診断されたことがなく，(2)39歳以上，(3)Northern Manhattanに3か月以上居住し，電話のある世帯（1995年には全体の95％）であれば適格とした。 脳卒中でない対象者は，公表されている電話番号と公表されていない電話番号の両方を特定するために，二重フレームサンプリングを用いたランダムデジットダイヤリングによって特定された． 1994年1月1日から1997年12月31日までに，1170人（脳卒中患者505人，対照者665人）がNOMASの一環として経胸壁心エコー検査を受けた． 本報告は、LVEFが半定量的に測定された558人のサブグループ（初回虚血性脳卒中患者270人、年齢・性別・人種・民族をマッチさせた対照者288人）に基づいて行われたものである。 この研究はコロンビア大学医療センターの施設審査委員会によって承認された。

診断評価

データは、症例と対照者のインタビュー、医療記録のレビュー、研究医師による身体的・神経学的検査、対面での測定、空腹時血液検体採取によって収集された。 症例は脳卒中発症後できるだけ早く面接を行い，発症から中央値で4日後とした。 患者が死亡、失語、昏睡、認知症などの理由で質問に答えられない場合は、患者の病歴に詳しい代理人が面接を行った。 8095>

定常検査として、全血球計算、凝固検査、血清電解質、肝機能検査、グルコース、コレステロールの測定などを行った。 動脈性高血圧は，既往歴または降圧治療の有無，あるいは問診時の血圧が9862>140/90mmHgであることとした。 高コレステロール血症は，血清総コレステロール値＜9862＞240 mg/dL，または適切な薬物治療の有無と定義した。 糖尿病は，空腹時血糖値異常＜9862＞125 mg/dL，病歴陽性，経口またはインスリン治療の有無をもとに定義した。 冠動脈疾患は、心筋梗塞または典型的な狭心症の病歴、あるいは診断検査（ストレステスト、冠動脈造影）が陽性であるとの患者の報告または薬物治療の有無を含む。 臨床的CHFは、病歴、臨床検査、または薬物治療によって診断された。 心房細動は、病歴（現在または過去の心電図、ホルターモニタリング）および登録時に行われた心電図の結果によって分類された。 脳卒中患者の神経学的ワークアップは，頭部CTまたはMRI，頸動脈と椎骨動脈の二重ドップラー超音波検査，中大脳動脈と前大脳動脈または脳底動脈の経頭蓋ドップラー検査であった． 脳血管造影は臨床的適応がある場合に行った。

梗塞のサブタイプ診断は神経科医が行った。 脳卒中の原因別分類に採用された基準は、以前に詳述したとおりである11。 心筋梗塞の基準は、心房細動、細菌性心内膜炎、過去6週間以内の心筋梗塞、心内血栓、重大な大動脈または僧帽弁疾患、心房粘液腫、または肺静脈血栓症であった。

心電図評価

経胸壁二次元心エコー検査は，脳卒中患者では発症から3日以内に，対照被験者では登録時に，すべての被験者で実施された。 LVEFはWeyman12によって提案された簡略化された円柱-半楕円体式によって測定された：

ここでEDDは拡張末期径、ESDは収縮末期径、Kは正常頂点の場合+10%、低運動量の場合+5%、アキネシスでは0、運動障害では-5%という所定の数値であった。

LVEFを正常（>50％）、軽度（41％〜50％）、中等度（31％〜40％）、重度（≦30％）の低下に分類し、LVEFが低下しているかどうかを判定した。 この式で算出された値は，幅広い駆出率値を持つ無作為抽出25名の患者におけるSimpson disk sumation法によるLVEFの推定値と良好な相関を示した（r=0.88；回帰式 y=1.06×-1.3, sy-x=2.9, P<0.1）．0001、同一線上と有意差なし）。

LV massは、補正した米国心エコー図学会法13：

ここでLVDDはLV拡張径、IVSは心室間中隔厚、PWTは後壁厚を示す。 8095>

統計解析

データは，連続変数については平均値±1SDで，カテゴリー変数については比率で示した。 左室機能障害（LVD）と脳卒中のオッズ比（OR）は，他の脳卒中危険因子（高血圧，糖尿病，高コレステロール血症，喫煙，心房細動，冠動脈疾患，CHF，LV mass index）を調整後，ロジスティック回帰分析で算出した。 LVDと脳卒中の関連に対する年齢（≧7763＞70歳），性別，人種・民族の影響を検証するため，それぞれのサブグループで独立してLVDの影響を定量化するために，別々の変数をモデルに当てはめた。 サブグループ間の差は相互作用項を用いて検定した。 調整後のORと95％CIは，β係数と標準誤差から算出した。 8095>

Results

Patient Characteristics

脳卒中患者と対照者の特徴を表1に示した。 黒人が32％，ヒスパニック系が48％，白人が18％であった。 脳卒中危険因子の分布は表1に報告した。 心房細動は，白人（17.4％対1.8％，P=0.006）とヒスパニック系（9.9％対2.9％，P=0.02）では対照群より有意に多かったが，黒人（8.1％対2.2，P=0.08）では多くなく，動原高血圧はヒスパニック系の対照群と比べて脳卒中患者で有意に多かった（84。2％対68.4％，P＝0.002），しかし，白人（63.0％対60.7％，P＝0.8）および黒人（77.0％対68.1％，P＝0.2），たばこを吸う頻度は黒人（38.8％対22.8％，P＝0.02），白人（9.3％対13％），ヒスパニック（17.7％対14.7％，P＝0.5），は脳卒中患者のほうがコントロール群より有意に多かった． 糖尿病は，3つの人種・民族グループすべてにおいて，脳卒中患者が対照群よりも有意に多かった（白人：39.1％対14.3％，P=0.004，黒人：42.5％対23.1％，P=0.006，ヒスパニック：50.8％対24.3，P<0.0001）．

脳卒中の16％はアテローム性またはアテローム性、20％は心臓性、21％は小血管ラクナ性、3％はその他の原因によるものとされた。 8095>

LVD and Risk of Ischemic Stroke

あらゆる程度のLVDは，脳卒中患者（24.1%）では対照群（4.9%）より多く，中度/重度のLVD（13.3%）と軽度LVD（10.7%と2.4%、P <0.001; 表2）であった． LVDは，単変量解析でも，他の脳卒中危険因子を調整した後でも，虚血性脳卒中と関連していた． 全群における脳卒中の調整済みORは，あらゆる程度のLVDで3.92（95% CI, 1.93～7.97）， 中等度/重度のLVDで3.88（95% CI, 1.45～10.39 ）であった． 軽度のLVDも虚血性脳卒中と独立して関連しており、ORは3.96（95％CI、1.56～10.01）であった。 脳卒中患者では、LVDは他の脳卒中のサブタイプを合わせたものと比較して、塞栓症のサブタイプと強く関連していた（OR=7.98、95%CI、4.13〜15.40）。

年齢、性別、人種民族の影響

男女ともにLVDと脳卒中に有意な関連性が認められた。 あらゆる程度のLVDと脳卒中の調整済みORは，男性で3.53（95％CI, 1.51～8.25）， 女性で4.90（95％CI, 1.37～17.49） であった（表3）。 脳卒中リスクに対するLVDの影響は男女間で有意差はなかった（P=0.65）。

LVDは，70歳未満とそれ以上のいずれの対象者においても，あらゆる程度で虚血性脳卒中と有意に関連していた（表3）。 70歳未満の患者では，LVDと脳卒中の調整済みORは3.17（95％CI，1.21～8.29）であったが，高齢者ではORは4.83（95％CI，1.81～12.92，表3）であった。 2つの年齢サブグループ間に有意差はなかった（P＝0.57）。

あらゆる程度のLVDと脳卒中の関連は，3つの人種・民族サブグループすべてで認められた（表3）。

多変量のサブグループ分析では，男性および70歳以上の対象で中程度/重度のLVDは，虚血性脳卒中に独立して関連していた。 8095>

脳卒中サブタイプ，LV機能，脳卒中重症度

米国衛生研究所脳卒中スケール（NIHSS）スコア0～5が53.7％に，6～13が32.5％に，14以上が13.8％に存在した。 6以上のスコアは，塞栓性脳卒中患者では他のサブタイプを合わせた患者よりも有意に多く（66.0％対41.6％；P=0.001），LVDの程度にかかわらず，LV機能が正常な患者よりも多く（63.1％対40.9％；P=0.001）認められた。001）。

考察

LVDと虚血性脳卒中

本研究は、LV機能の低下が、確立された脳卒中危険因子を調整した後、地域社会における脳卒中のリスク上昇と関連することを示唆するものであった。 さらに重要なことは，脳卒中リスク上昇との関連はLVD重症度の広い範囲にわたって観察され，軽度の機能障害でも中度や重度の機能障害と同様に強かったことである。 この観察は，脳卒中リスクはLVDの重症度に比例するという一般的な考えと矛盾するように思われ，LVEFが軽度に低下した患者のはるかに大きな割合においても，脳卒中の有意なリスク上昇が存在すると考えるべきことを示すものである

LVEF低下と虚血性脳卒中リスクの関連は，主に心筋梗塞を克服した患者で行った研究での二次所見として検討されてきた。 Study of Left Ventricular Dysfunction（SOLVD）のレトロスペクティブな解析では，低LVEFに関連する血栓塞栓イベントのリスクが，特に重度のLVEF低下で，女性のみで高くなることが示された14。 Survival And Ventricular Enlargement試験では、LVEFが5ポイント低下するごとに、心筋梗塞後最初の5年間の脳卒中リスクが18％上昇した。 LVEFが28％以下の患者では、LVEFが＜9862＞35％の患者と比較して、脳卒中の相対リスクが1.86であった（P=0.01）15。一般集団における研究はまばらであった。 Kellyらは、脳卒中、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患と定義された非心臓血管イベントの初発患者522人を調べたケースコントロール研究を発表した16。LVD（LVEF<40％と定義）は、非心臓血管イベント患者では、年齢と性別をマッチしたコントロール患者の5倍多くみられた。 しかし、脳卒中患者はほとんど含まれておらず、研究対象者は主に白人と男性であった。

無症状のLVDは、ほとんどの場合、軽度で、一般人口のかなりの部分（3％～6％）に存在し、顕性CHF19の発症リスクが>4倍増加し、死亡リスクは60％増加する19。 LV収縮機能の軽度の障害でも脳卒中リスクが上昇するという今回の知見は、個人の脳卒中リスクを評価する際に、この診断が不十分な状態を考慮すべきことを示唆している。

LVDと脳卒中の関連性の基礎となるメカニズムは、すぐには明らかにされていない。 一つの可能性は，LVDがLVと左心房の両方において血液の停滞を促進し，血栓形成の可能性と塞栓性脳卒中のリスクを増加させるということである。 本研究では、LVEFの低下が塞栓性脳卒中のサブタイプと他のサブタイプよりも強く関連していることから、LVDと脳卒中リスクとの関連として塞栓性の機序が示唆される。 塞栓性脳卒中とLVDでは、NIHSSで評価した脳卒中の重症度が高いことも共通していた。 しかし、一過性の不整脈、特に心房細動が脳卒中のメカニズムに関与している可能性もある。 あるいは，LVDは脳血管を含む重篤でびまん性の血管異常のマーカーである可能性もある． 最後に、急性脳梗塞は一過性のLVDと関連している可能性があり、LVDは脳梗塞に先行するのではなく、むしろ脳梗塞に追随するものである。 20

LVD and Stroke in Age, Gender and Race-Ethnic Subgroups

LVD and Ischemic Stroke in all subgroups of gender, age and race-ethnicity in detection a association of LVD of any degree and ischemic stroke, in all subgroups in gender, age and race-ethnicity are detected. 従来の脳卒中危険因子の頻度にかなりの人種間の差が見られたにもかかわらず，白人，黒人，ヒスパニックで関連が見られた。 8095＞＜123＞長所と短所＜259＞＜5440＞本研究は，多民族集団におけるLVDと脳卒中の関係を明らかにしたものである。 親研究（NOMAS）は，脳卒中を心臓リスク評価のための研究の付随事象と考えるのではなく，虚血性脳卒中の危険因子を評価するために特別に設計されており，したがって，含まれる脳卒中患者の数はこの種の研究の中で最大級である。 症例と対照の間には，解析で考慮されなかった差異が存在する可能性がある。 選択バイアスを最小限にするため，症例と対照は年齢，人種，性別によってマッチングされ，全員が同じ地理的位置と社会経済的背景を持つ者であった。 本研究では39歳以上の被験者を対象としたため、若年層におけるLVDと脳卒中との関連については言及されていない。 しかし、脳卒中は若年者では極めてまれである。 このことは，超高齢者の割合が少ないこと，あるいは本研究の対象者の多くを占める黒人やヒスパニック系住民の脳卒中発症年齢が低いことを反映している可能性がある． LVEFが中等度から高度に低下した患者の脳卒中リスクにおける人種間の差を検出するには，被験者の数が不十分であった

最後に，LVEFを決定するために使用した方法に関する限界があるかもしれない。 使用された簡便な円柱半球法は，心エコー図の技術的品質が低い場合，あるいはLVが幾何学的に歪んでいる場合，局所壁運動異常が存在する場合には適用が困難である。 しかし、これらの限界は、LVEFを決定するための事実上すべての心エコー法に適用されるものである。 使用した方法は、広く使用されているSimpsonの方法とよく相関していた。 さらに、今回の結果は脳卒中とLVDの強い関連性を示唆するものであり、むしろリスク上昇の特定のカットオフ点を定義するもので、技術的な違いの影響を受けやすいものであった。 8095>

Implications

あらゆる程度のLVDと脳卒中リスクとの関連は，臨床的な意味を持つ。 心筋梗塞後のLVDは長期予後不良と相関する。15 アンジオテンシン変換酵素阻害薬やβ遮断薬などの薬理作用により、心筋梗塞後のLVEFが経時的に改善することが示されている21。-この研究は、2003年のAHA Scientific Sessions（フロリダ州オーランド）で一部発表されたものである。 Dr Di TullioはNINDS Mid-Career Award in Patient-Oriented Research (K24 NS02241)の受賞者です。

Disclosure

なし

脚注