Coxiella Burnetti

概要：臨床医が知っておくべきこと

Coxiella burnetii -細胞内グラム陰性菌で芽胞を形成することができる

最善の治療は？

Doxycycline 200 mgを負荷量として、100 mg、10日間毎日2回（ポッドビッド）、経口投与は急性Q熱に対する最善の治療法です。 ドキシサイクリンが選択薬である根拠は、エリスロマイシンやβ-ラクタム薬で治療した患者と比較して、解熱が早かったという観察研究によるものである。 レボフロキサシンやモキシフロキサシンなどの呼吸器系フルオロキノロンは、ドキシサイクリンで治療できない患者に使用できます。

慢性Q熱の治療は難しいので、できればこの病気の治療経験のある人が指導する必要があります。 最良の治療は、ドキシサイクリンとヒドロキシクロルキンの併用である。 ヒドロキシクロロキンはC.burnetiiに対して活性はないが、ファゴリソソームをアルカリ化し、それによってドキシサイクリンをC.burnetiiに対して殺菌的に作用させる。 ヒドロキシクロロキンとして1日400～600 mgを投与し、血清中クロルキン濃度を1 mg/lとする。 ドキシサイクリンとして100mg/日を投与する。

治療経過は、第I相C. burnetiiに対する抗体価の推移を観察する。 抗体価は、最初の6ヶ月間は2ヶ月ごとに行う。 抗体価の低下は、治療がうまくいっていることを示している。 その後は、3〜4ヶ月ごとに抗体価を測定する必要があります。 第I相抗原に対するIgA力価が1:200以下になったら、治療を中止することができます。 通常、固有弁心内膜炎で1年半、人工弁Q熱心内膜炎で2年かかります。 治療開始時には、抗体価を測定する検査施設と連絡を取っておくことが重要です。 すべての血清サンプルは保管する必要があります。 前回の血清サンプルと今回のサンプルを並行して検査し、両方のサンプルの力価を報告する必要があります。

シプロフロキサシンとリファンピンの併用も効果があります。 シプロフロキサシンは750mg×2回po、リファンピンは300mg×1日1回（od）poの用量で用いられる。

他の抗生物質の組み合わせの経験は少ないが、ドキシサイクリン＋キノロンも用いられている。

妊娠中のQ熱は異なる治療を行うが、期間（妊娠中の少なくとも5週間と定義）も長くなっている。 妊娠中にQ熱と診断されたらすぐに、C.co-trimoxaxole（トリメトプリム320mgとスルファメトキサゾール1600mg）を毎日投与して治療を開始する必要があります。 このような治療を妊娠中に少なくとも5週間行った場合、合併症の発生率は81％から43.8％に減少した。 産後はドキシサイクリンとヒドロキシクロロキンで1年間治療する。

特殊な状況として、心臓弁膜症の患者が急性Q熱に罹患した場合がある。 このような場合、慢性Q熱のリスクは高い（ある研究では39％）。

ごく最近まで、C. burnetiiの感受性試験は、胚性卵または組織培養で行われていた。 このような研究により、テトラサイクリン系化合物の活性が確認されています。 いくつかの研究では，フルオロキノロン系やエリスロマイシンに対する感受性の不均一性が見られた。 2つの研究では，C. burnetiiは，1つの研究ではpefloxacinに対して，もう1つの研究ではciprofloxacinに対して感受性から耐性に変換された． 8154>

治療中，特に慢性Q熱の治療中に耐性が出現する頻度は不明であるが，起こり得るし，実際に起こっていると思われる。

患者はどのようにしてこの感染症にかかるのか、また他の患者への感染をどのように防ぐのか？

疫学

Q熱は南極とニュージーランドを除き、世界中で見つかっています。 人獣共通感染症であるため、Q熱の疫学は宿主である動物に関連している。 したがって、感染した妊娠中または産後のウシ、ヒツジ、ヤギ、そして時にはネコとの接触が、疫学を決定する。 Q熱の感染には季節性があり、ある地域での患者数の増加は、様々な動物の出産後に見られます。 Q熱は大発生する場合と散発的に発生する場合があります。 散発的な場合、感染源は明らかでないことが多い。 特定の国におけるQ熱の疫学を考察することは有用である。

米国。 1948年から1977年の間に、Q熱の1168例が疾病対策センター（CDC）に報告され、これは年平均58.4例である。 1999年、Q熱は米国で届出可能な疾患となった。 初期の1946年から1950年にかけて、シカゴとテキサスの食肉加工工場でQ熱の発生が指摘された。 初期のころは、ほとんどの症例がカリフォルニア州からのもので、羊やヤギへの暴露に関連していました。 2000年から2004年にかけては、30州から年平均51人の患者が報告されました。

• 米国から報告された慢性Q熱の症例はごくわずかで、おそらくこれは過小評価であろう。

• 米国では、牛よりも羊やヤギが血清陽性になる傾向が強い。 コヨーテ、灰色狐、スカンク、アライグマ、ウサギ、鹿、ネズミ、クマ、鳥、オポッサムなど、野生動物のC. burnetiiのリザーバーが広く存在する。

ドイツ。 最も高いのは南部の州で、年間100万人あたり4.1件であるのに対し、その他の地域では年間100万人あたり1.1件である。 40のアウトブレイクにおいて、羊が24、牛が6で関与し、実験室でのアウトブレイクは2であった。 季節性は過去数十年の間に変化しており、冬季の発生が減少し、夏季の発生が増加している。 また最近では、都市部が羊の放牧地に侵入しているため、都市部での発生が多くなっている

Australia: Q熱が最初に認識されたオーストラリアでは、年間100万人あたり約30人、年間354〜869人の割合で患者発生が続いています。 男女比は5.3:1である。 アボトワール労働者へのQ熱ワクチン接種の導入により、この職業グループの患者数は著しく減少した。

• カンガルー狩りはオーストラリア特有のQ熱の危険因子である。

カナダ。 カナダにおけるQ熱のほとんどの症例はNova Scotiaから報告されている。 この州のQ熱の疫学は、ほとんどの症例が感染した分娩猫に曝露された後に発症し、Q熱の最も一般的な症状は肺炎であるという点でユニークである。 この州では、感染した分娩中の犬への曝露に関連した症例も数例報告されています。 ピーク時には年間100万人あたり60人の患者が発生し、ノバスコシア州は世界で最もQ熱の発生率が高い州となっています。 15年の期間を経て、猫に関連する症例数はQ熱の症例数全体と同様に著しく減少しています。 オンタリオ州では感染したヤギへの暴露に続発したQ熱の発生により、肉芽腫性肝炎を呈しました。 アルバータ州でも同様の事例が見られます。 フランスはQ熱の発生率が高い。 フランスでは急性Q熱の症状として肝炎が最も多く、約40%を占め、さらに肺炎と肝炎が20%、肺炎のみ17%、発熱17%、髄膜脳炎、心筋炎、心膜炎がそれぞれ1%、髄膜炎は0.7%であった。 フランスでは慢性Q熱の症例がかなり多く、1070例で全体の23％を占めている。 単発の発熱では女性が圧倒的に多い。 最近の英国におけるQ熱の疫学的特徴は、症例の7％が英国外への旅行であり、段ボール製品を製造する工場での発生であったことである。 このアウトブレイクではQ熱の感染源は見つからなかった

Netherlands: 2007年から2009年にかけて、オランダでは3,523件のQ熱の患者が発生しました。 2005年から2009年の間に30の乳用ヤギと乳用羊の農場でQ熱による流産が登録された。 同国のヤギの飼育頭数は1995年以来4倍の35万頭以上に増加しています。 この発生は、C. burnetiiの単一の亜型によるものです。 発生を抑えるため、60の農場で4万頭の妊娠ヤギが淘汰された。

• C. burnetii のより毒性の強い株が原因か？

• ヤギと人間の生態系のバランスに転換点があるか？

感染管理の問題

Q熱の人から人への感染は非常にまれなので隔離は推奨されていない。 Q熱で死亡した人の剖検後や、感染した妊婦の出産後に感染した例がごく稀にあります。 まれに、性的な感染が記録されています。

これらの動物が実験プロトコルの一部である場合、血清陰性の羊またはヤギのみを使用する必要があります。

Coxiella burnetii は、レベル3のバイオセーフティ実験室でのみ分離されるべきで、この細菌を使用する作業はすべて、このバイオセーフティレベルの実験室で行われるべきです。

Q熱の制御には、良好な動物飼育が必要である。 流産した動物は最長で14日間隔離されるべきである。 流産の産物は手袋とマスクを使って扱い、埋めたり燃やしたりする必要がある。 排泄物による汚染を防ぐため、飼槽を高くする。

感染した動物はテトラサイクリンで治療することができますが、この方法の有効性は不明です。

この感染に対して保護する宿主因子は何ですか？

• 若年は保護的と思われます。 スイスで発生した事例では、症状のあるQ熱は15歳以上の人が15歳未満の人に比べて5倍多く発症していました。 思春期以前は男女比が1：1であるのに対し、思春期以降は男性の方が感染率が高い。 17-βエストラジオールがマウスのQ熱感染に対して保護的な役割を持つことが示されており、そのことから、思春期以降の女性ではエストロゲンが保護的であると考えられる。

• C. burnetiiの標的細胞は単球／マクロファージである。 フェーズI細胞の付着は、αvβ3インテグリンのみを介して行われる。 Toll-like receptor 4も病原性生物の取り込みに関与している。 ファゴリソソームの酸性pHは、C. burnetiiの代謝に必要な栄養素の侵入を可能にし、抗生物質の作用から生物を保護する。

• 肝炎を除いて、ヒトにおけるQ熱の病理組織は、組織標本を入手できないため十分に検討されていない。 肝生検で特徴的なのは肉芽腫で、その中にはドーナツ型肉芽腫と呼ばれる中央に透明な部分を持つものがあり、通常肉芽腫の周囲にはフィブリン環が存在する。 ドーナツ状肉芽腫はBoutonneuse熱、アロプリノール過敏症、サイトメガロウイルス感染、エプスタイン・バーウイルス感染、リーシュマニア症、全身性エリテマトーデスでも認められることがあり、Q熱肝炎の病名にはなっていません

この菌の感染による臨床症状は？

Q熱の主な臨床症状は以下の通りです。 自己限定性発熱、原因不明の発熱、肺炎、肝炎、心内膜炎、妊娠中のQ熱。 であり、あまり一般的ではないが、無菌性髄膜炎、脳炎、横紋筋炎、多発性単神経炎、視神経炎、心膜炎、心筋炎、骨髄壊死、組織球性血球減少症、溶血性貧血、リンパ節症、肉芽腫性リンパ節炎、脾臓破裂および結節性紅斑がある。

肺炎

肺炎の疫学に関する研究のほとんどにC. burnetiiは含まれていない。 数少ない研究では、市中肺炎の1％以下がC. burnetiiに起因していると考えられている。 C. burnetiiによる肺炎は、しばしば小規模な集団発生や散発的な症例で起こります。 肺炎は徐々に、あるいは突然に発症することがあります。 患者の大半に激しい頭痛があり、これが診断の手がかりとなる。 咳は患者の約28％に認められ、通常は非生産的ですが、粘液性の痰が出ることもあります。

発熱、疲労、悪寒、発汗、筋肉痛、吐き気、嘔吐がよくみられます。 胸膜炎は患者の約4分の1に起こり、下痢をする患者もいる。 胸部の身体検査は通常、異常がなく、クラック音が聞こえ、より重症の肺炎患者では圧密の所見を認める。 肺炎患者の大半は、軽症から中等症である。 約10％が重症の肺炎で、まれに補助換気を必要とする。

X線写真上の円形空隙（単数または複数）はQ熱肺炎を非常に示唆するが、敗血症性肺塞栓と「砲弾」転移が鑑別診断に含まれる。

抗利尿ホルモンの不適切な分泌による血清ナトリウム濃度の低下や、1立方mmあたり100万個以上の血小板の増加が、時に肺炎を合併する。

Q熱心内膜炎

Q熱心内膜炎は、常に培養陰性心内膜炎の鑑別診断に含まれるべきものである。 この方法をとれば、Q熱性心内膜炎の診断は容易である。 問題は、非流行地域でこのようなQ熱を考えなかったことである。 患者は旅行しているので、感染したときに流行地にいたかもしれない。 心内膜炎は常に慢性Q熱の症状です。

イングランドとウェールズの研究では、Q熱による心内膜炎は心内膜炎全体の3％を占めています。

Q熱による心内膜炎患者の約50％は無熱で、これがしばしば診断を遅らせることになりますが、約半数は肝腫瘍や脾腫、手足の内反を認めます。 後者はかなり顕著な場合があります。 また、約20％の患者に紫斑病性皮疹が見られる。 ほとんどの場合、Q熱心内膜炎の患者は、異常な先天性弁または人工弁を持っています。

Q熱心内膜炎の植生は、フィブリン血小板細菌の凝集ではなく、結節性で小さい場合もあるので、他の形式の心内膜炎ほど容易に検出できないかもしれません。 しかし、血清診断の信頼性は非常に高い。 慢性Q熱の患者は、非常に高い第I相力価を示します。 補体固定法による第 1 相力価 1:200 以上は、免疫蛍光法による第 1 相 IgG 力価 1:800 以上と同様に、慢性 Q 熱の診断となる。

Q 熱心内膜炎では、合併症と死亡率がかなり高くなることがあります。 人工弁の交換が必要になることもあり、死亡率は以前よりはるかに低くなりましたが、15～20％の範囲で推移しています。

Q熱肝炎

Q熱肝炎には実に3つの型があります。 第一は、肺炎などの他のQ熱の病気の一部として、肝酵素が上昇することです。

時折、肝炎の症状（すなわち、吐き気、嘔吐、黄疸）を呈することがあるが、これは珍しい。臨床医が注意すべきQ熱の最も重要な形態は、肝酵素の上昇および肝生検での肉芽腫を伴う原因不明の発熱として提示される形態である。

アルバータ州北部の50歳の高速道路保守作業員（男性）は、朝のシャワー中に意識を失った。 地元の病院で診察を受けたところ、5週間にわたる病歴が聞き出された。 過去5週間，発熱，寝汗，下痢，腹痛があった。 口腔温は40℃であった。 その後10日間，セフロキシム，アジスロマイシン，シプロフロキサシン，メトロニダゾール，セフォタキシム，セフトリアキソン，イミペネムを含む種々の抗生物質で治療された． その後も発熱が続き、肝酵素の上昇が見られたため、他都市の3次医療センターの消化器内科医に紹介された。 消化器内科医は、再び40℃の発熱、触診による右上腹部の不快感、脾臓の腫大を指摘した。 胸部X線写真，全身コンピュータ断層撮影，白血球スキャンは，CTスキャンで脂肪肝を指摘された以外は正常であった． AST 49 IU，ALT 113 IU，LDH 280 IU，Alkaline Phosphatase 94 U，GGT – 243 U，C-reactive protein 198であった． 複数の血液培養は陰性であった。 肝生検では，フィブリンリングを伴う肉芽腫が認められた． この肝生検所見と、微量免疫蛍光法によるQ熱の血清学的検査で、第2相力価1：1024、第1相力価1：16であり、急性Q熱と診断された。 8154>

Q fever in pregnancy

Q fever in pregnancyは以前は稀な存在だったが、Q熱の診断例が増えるにつれ、現在では妊娠中のQ熱の経験も多くなってきている。 間違いなく、オランダでの大規模な長期（>2年）のQ熱の発生は、妊娠中のQ熱の多くの症例をもたらし、この領域での我々の知識を進歩させるだろう。 妊娠第1期では、Q熱は流産を引き起こす可能性がある。 妊娠後期の感染は低出生体重児や未熟児を生む可能性がある。

この病原体の感染に関連する一般的な合併症は何か？

Q熱後の疲労症候群はQ熱と関連しています。 多くの研究者、特にオーストラリアとイギリスの研究者が、Q熱の解熱後に一部の患者に重度の疲労があることを指摘しています。 ニューファンドランド・ラブラドール州で発生したQ熱の研究では、2年後に33%の患者に著しい疲労が見られたのに対し、同じ職場でQ熱にかからなかった患者のうち4%がそうであった。

Q熱後の疲労症候群には遺伝的基盤がある可能性があり、症例は対照群に比べIL-10プロモーターとガンマインターフェロン遺伝子のイントロン1に違いがある可能性が高いという証拠があります。 C. burnetii Nine Mile株を抗原とするmicroimmunofluorescence testが最も良い検査法です。 自分の地域の開始希釈度としてのカットオフを知ることが重要である。 例えば、Nova Scotiaでは1:8の開始希釈が使用されましたが、フランスでは1:32の開始希釈が使用されました。 8154>

急性Q熱は、急性期および2-4週の回復期の血清サンプルを用いて最もよく診断されます。 補体固定法による第1相抗体価が1:200以上であれば、慢性Q熱の診断となり、免疫蛍光法による第1相IgG抗体価が1:800以上であれば、急性Q熱の強い証拠とみなされる。

Coxiella burnetii は組織サンプルや体液からシェルバイアル法で分離できるが、バイオセーフティレベル3の実験室でのみ行うべきである。

Polymerase chain reaction (PCR) は診断上有用だが、この検査は市販されていない。

この菌はどのようにして病気を引き起こすのか？ Q熱心内膜炎を発症した人は、この微生物に対する細胞媒介性免疫に欠陥があるようです。

Carcopino, X, Raoult, D, Bretelle, F, Boubi, L, Stein, A. “Managing Q fever during pregnancy: the benefits of long-term cotrimoxazole therapy” （妊娠中のQ熱の管理：長期コトリモキサゾール療法の利点）。 臨床感染症45巻。 コトリモキサゾールの長期投与（5週間以上）を受けた患者は、長期投与を受けなかった患者の81％の合併症率に比べ、産科的合併症が有意に少なかったという報告です。 GRADE – moderate）＜8154＞＜6069＞Kuzman, I, Schonwald, S, Culy, J. “The efficacy of azithromycin in the treatment of Q fever.”（Q熱の治療におけるアジスロマイシンの有効性）。 A retrospective study. マクロライド、アゾライド、ストレプトグラミン、ケトライドに関する第4回国際会議議事録」. 1998年 pp. 47(Q熱肺炎の患者64名を治療し、データをレトロスペクティブに検討した。 23人がアジスロマイシン、15人がドキシサイクリン、15人が他の様々な抗生物質を投与された。 無熱になるまでの平均日数は、それぞれ2.5日、2日、3.5日であった。 GRADE – low）

Millon, M, Thuny, F, Richet, H, Raoult, D. “Long-term outcome of Q fever endocarditis: a 26-year personal survey”. Lancet.10巻。 2010年 pp.527-31. (Q熱心内膜炎の治療に関する最大かつ最良の研究である）。 140人の患者を長期にわたって追跡調査し、中央値で100カ月を記録しました。 ドキシサイクリンとヒドロキシクロロキンを使用した場合、患者の20％がQ熱性心内膜炎が原因で死亡し、さらに10％がQ熱性心内膜炎とは無関係な原因で死亡したと考えられます。 著者らは、固有弁のQ熱性心内膜炎には18ヶ月、人工弁のQ熱性心内膜炎には24ヶ月の治療期間が十分であると指摘している。 彼らは、治療失敗と再発の危険因子を定義しています。 GRADE – high）

Sobradillo, V, Zalacain, R, Capesbastegui, A. “Antibiotic treatment in pneumonia due to Q fever”. Thorax.vol.47。 1992年 pp.276-8. (このグループは、Q熱による肺炎の患者に対する治療として、ドキシサイクリンとエリスロマイシンの前向き無作為二重盲検試験を実施しました。 23人の患者にドキシサイクリンが投与され、25人の患者にエリスロマイシンが投与された。 ドキシサイクリン群では平均 3±1.6 日で無熱状態になったが，エリスロマイシン群では 4.3±2 日で無熱状態になった（p = 0.05）． GRADE-中程度）

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