Bilateral Ear Swelling and Erythema after Chemotherapy: Ara-C耳の症例報告
On 12月 20, 2021 by adminAbstract
シタラビンは血液悪性腫瘍、特に急性骨髄性白血病（AML）、急性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫の治療によく用いられる代謝拮抗剤である。 シタラビンによる皮膚副作用は一般的であり、通常、主に肘、膝、首および耳の肘関節部、三叉神経節間、およびそれ以下の部位に病的な発疹として発現します。 耳は通常 “Ara-C ears “と呼ばれ，肢端紅斑のまれな亜型と考えられている． 我々は、シタラビンによる発疹を発症した53歳のタイ人女性AML患者を報告する。 病変は左右対称の両耳，耳介後部，額から始まり，体幹，四肢に拡大した． 臨床症状および病理組織学的所見は，化学療法による中毒性紅斑と一致した． Cetirizine 10 mgを1日2回経口投与し，0.1% triamcinolone acetonideクリームを1日2回投与したところ，10日間で徐々に病変が改善した． 注目すべきは、高用量シタラビンを2コース追加投与しても再発がなかったことである＜3135＞＜1449＞© 2019 The Author(s). S. Karger AG, Basel発行
はじめに
シタラビンまたはシトシンアラビノシド（Ara-Cとしても知られる）は、急性骨髄性白血病（AML）、リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫などの血液悪性腫瘍治療に用いられるピリミジン系拮抗薬である . 本剤は、DNA合成中の細胞周期のS期を阻害する代謝拮抗型抗悪性腫瘍剤である。 シタラビンによる皮膚副作用の多くは、薬剤投与後1～2週間で発現する遅延型過敏症反応である . 一般的な皮膚反応には、肘、膝、首および耳、そしてあまり頻繁ではないものの、耳介部位、三叉神経節間に痛みを伴う紅斑または浮腫性プラークとして現れる桑状発疹および中毒性紅斑が含まれます。 耳介に生じるものは一般に「Ara-C ears」と呼ばれ、耳介紅斑のまれな亜型に分類される。 この反応は、低用量および高用量の Ara-C を投与された患者で報告されているため、これが用量依存的な皮膚副作用であるかどうか、明確な証拠はない。 ほとんどが治療を必要とせず、自然に治癒した。 さらに、合併症の報告はほとんどなく、再チャレンジも安全である。 従って、化学療法を中止しないためには、確定診断が不可欠である。 今回われわれは、AML患者において、初回投与後にAra-C耳症を呈し、その後再投与により再発なく安定した病勢を得た症例を報告する。 全血球数では前骨髄球と骨髄芽球を含む二血球減少がみられた。 骨髄検査ではCD34陽性の芽球が30％認められた。 その後、CCAAT/enhancer binding protein α（CEBPA）遺伝子の2回性変異を有するAMLと診断された。 導入化学療法としてシタラビン160 mg/日（100 mg/m2/dose、1～7日目）およびイダルビシン19 mg/日（12 mg/m2/dose、1～3日目）が投与された。 化学療法投与6日目に、額、両耳、耳介後部に痒みのある非鱗屑性皮疹が出現した。 その後、徐々に他の部位に進行した。
図1.
両耳と耳介の後に、かゆみを伴う紅色からくすんだ赤色の丘疹と点状出血が多数発生した。
皮膚所見では，額，両耳，耳介後部に多発性のかゆみを伴う部分的に白濁した紅斑から淡紅色の丘疹があり，プラークと点状出血が混在した（図1）。 体幹、四肢にも同様の病変が見られた。 病理組織学的には，表在性の血管周囲および毛包周囲の細胞浸潤，基底細胞層の空胞化，表皮の壊死した角化細胞の散在がみられた． 炎症性細胞浸潤はリンパ球が主体で、好酸球は少なく、壊死した角化細胞がまれに散見された（図2）。
Fig.2.
組織学的所見では，表層血管周囲および毛包周囲の細胞浸潤（a），基底部の空胞化を伴う領域（b），リンパ球，一部の好酸球を主体とする炎症細胞浸潤，少数の壊死した角化細胞（c），が散在していた。
診断後，cetirizine 10 mgを1日2回経口投与し，0.1% triamcinolone acetonideクリームを1日2回塗布した。 10日目の経過観察では，病変は徐々に改善した。 発疹は炎症後の紅斑から褐色の斑点で消失した（図3）。 1ヵ月後の経過観察では，すべての病変が瘢痕化することなく完全に消失していた。 その後，シタラビン1日3g（2g/m2/dose）の高用量投与を2サイクル行ったが，皮膚副作用の再発は認められなかった（図3）。
10日目の経過観察時に額、両耳、耳介後部の皮膚病変が消失
Discussion
化学療法の中毒性紅斑の亜種であるAra-Cイヤーの稀な症例を報告した。 シタラビン投与後，額，両耳，耳介後部に痒みを伴う非鱗屑性皮疹を発症した。 特徴的な形態，分布，薬剤曝露時期などの総合的な臨床データから診断が確定した． Ara-C耳を含む化学療法による中毒性紅斑は、化学療法剤投与後2日から3週間後によく出現する。 したがって、臨床的特徴と特定の薬剤の投与との時間的関係が明らかであることから、シタラビンがこれらの発疹の原因薬剤として最も可能性が高いと考えられる。 さらに、この原因薬剤の投与が終了した10日目には、発疹が顕著に消失した。 病理組織学的所見から，他の原因として考えられる白血球破砕性血管炎，Sweet症候群，皮膚白血病，播種性感染症は除外された． シタラビンによる中毒性紅斑の病理組織学的特徴として，まばらなリンパ球浸潤，海綿状血管症，赤血球滲出，異形成が一般的に認められる． Ruben らは、海綿状皮膚炎が 33％に認められ、次いで血管周囲皮膚炎、まばらな好中球性皮膚炎、表皮壊死を伴う表皮下胞子形成が認められたと報告している。 病理組織学的所見が非特異的であったため，シタラビンによる化学療法の中毒性紅斑という診断は，依然として臨床診断にとどまっている。
シタラビンはヌクレオシド・シチジンの合成類似体で，血液腫瘍，特にAMLと急性リンパ性白血病の治療に単独または他の抗腫瘍薬と組み合わせて使用されている。 AML の治療に最も有効な薬剤の一つですが、骨髄抑制、中枢神経系合併症、肝機能障害、悪心、嘔吐、血栓性静脈炎などの全身性副作用が頻繁に発生します . さらに、シタラビンによるいくつかの皮膚有害事象が、特に高用量で、患者の39～55％に及ぶ範囲で報告されています . 最も一般的な皮膚症状には、化学療法による病的発疹および毒性紅斑があり、これには、肢端紅斑（掌蹠紅斑ともいう）、エクリン異常（例えば、好中球性エクリン汗腺炎およびエクリン扁平上皮化生）、および炎症性脂漏性角化症が含まれます。 シタラビンによる皮膚毒性の多様な皮膚症状は、薬物代謝に関与する遺伝子の多型に起因すると考えられる。
皮膚副作用の明確な病因は十分に確立されていないが、化学療法剤の直接毒性効果による表皮、エクリン汗腺、ダクトの細胞障害に関連していると思われる。 さらに、過敏性反応は、シタラビンの皮膚毒性に起因すると考えられるメカニズムの1つである。 主に影響を受ける部位は、エクリン腺の密度が高く、発汗に関連する肘部および睫毛間部である。 Grille らは、シタラビンによる治療を受けた 46 名の急性骨髄性白血病患者のうち、39%に皮膚の副作用が発生したことを明らかにし た。 その分布は、びまん性（52％）、先端部（39.3％）および屈曲部（8.7％）に局在していた。 化学療法後2～8日に反応が見られた。
エクリン腺は、密度が低いにもかかわらず、先端部だけでなく、額、耳、肘、膝にも存在する。 このことは、額と両耳に病変を呈し、その後、掌蹠に温存されたまま体幹に広がった本患者の発疹の異常な分布を説明することができる。 RubenらやKrulderらもこの耳介病変は比較的稀な疾患であると報告している。 このような研究報告があるにもかかわらず、その病態生理は現在のところあまり理解されていない。 この特殊なメカニズムを明らかにするためには、さらなる研究が必要である。 本症例の皮膚病変は、最初の化学療法投与後6日目に発症した。 これは、Rubenらによって報告された先行研究と一致しており、シタラビンに初めて暴露されてから平均8.6日後に病変が記録されたことが明らかになった。 皮膚反応は年齢や性別に関係なく発症した。 それにもかかわらず、皮疹は高用量レジメンでより頻繁に発生した。 興味深いことに、初回投与後に皮疹を呈した患者において、cytarabineの反復投与後に再発したのは27-33.3%に過ぎなかった。 同様に、本症例は再投与後に皮膚疹を呈しませんでした。
本患者の場合、すべての皮疹は10日以内に改善し、30日後には完全に治癒した。 同様に、Rubenらは、クリアランスと落屑の平均時間は15日であり、30日以内に完全な治癒が観察されることを明らかにした。 さらに、大規模な検査や治療が不要になる可能性がある。 特定の症例に対しては，冷湿布，鎮痛剤，抗ヒスタミン剤の内服による対症療法のみが必要である。
Conclusion
我々は、額と両耳から始まり、体幹と四肢に広がったシタラビン誘発皮膚副作用を持つAML患者を報告した（両耳は温存された）。 この皮膚副作用は，再曝露後に再発する患者は少数派である。
Statement of Ethics
The authors have no ethical conflicts to disclose.
Disclosure Statement
The authors have no conflicts of interest to disclose.The patient has been written informed consent to publish her case.
Disclosure Statement
The authors have no ethical conflicts to disclose.The patients has been written informed to publish her case. P.J.はデータを収集し、最初の原稿を執筆した。 また、K.C.は原稿を評価、修正し、対応する著者として活動した。
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著者連絡先
Kumutnart Chanprapaph, MD
Division of Dermatology, Department of Medicine
ラマティボディ病院(Ramathibodi Hospital, Dipl. Dermatology, Department of Medicine, Ramathibodi Hospital), マヒドン大学
270 Rama VI Road, Ratchathewi, Bangkok 10400 (Thailand)
E-Mail [email protected]
論文・記事詳細
Received: 2019年5月27日
受理されました。 2019年07月03日
オンライン公開されました。 2019年07月25日
発行日：5月〜8月印刷ページ数：1ページ。 7
図版数: 3
Number of Tables: 0eISSN: 1662-6567 (Online)
For additional information.をご参照ください。 https://www.karger.com/CDE
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