Attempted Suicide by Massive Warfarin Ingestion Phytonadione

Abstract

Warfarin 大量摂取に伴う急性毒性に対する治療法は文献上あまり記載がない。 ワルファリンは血栓塞栓症治療に用いられる主要な経口抗凝固薬であり，急性中毒を起こした患者は生命を脅かす出血のリスクを抱えている。 治療法としては、フィトナジオン（ビタミンK1）、新鮮凍結血漿（FFP）、プロトロンビン複合体濃縮物（PCC）を単独または併用して使用する方法があります。 FFPとPCCは体積合併症、望ましくない血栓塞栓イベント、コスト増を伴うことがある。 われわれは，自殺を図ろうとしてワルファリン（420 mg-450 mg）を大量に摂取し，急性ワルファリン中毒を起こした63歳女性の症例を報告する． 救急外来到着後，投与戦略の参考とするために連続したINRチェックを開始し，その後，フィトナジオンのみを用いた治療に対するINR反応に基づいて調整した

1. はじめに

新しい経口抗凝固薬の使用が増加している一方で，ビタミンK拮抗薬（VKA）ワルファリンは，血栓塞栓症治療における経口抗凝固薬の主要な薬剤であり続けている。 ワルファリンは、患者間の変動が大きく、治療域が狭いため、国際標準比（INR）検査による頻繁な検査室モニタリングと綿密な患者フォローアップが必要です。 このような努力を怠ると、投与量の変更、薬物-薬物相互作用、食事の変更など、さまざまな理由で患者がワルファリン中毒を起こす可能性があります ……。 さらに、まれではありますが、大量のワルファリンの意図的な摂取は、生命を脅かす急性毒性シナリオにつながる可能性があります。

急性ワルファリン毒性の管理は、急速かつ完全な吸収、抗凝固効果の遅延、29～45時間の半減期を持つなど、よく説明された薬物動態プロファイルによって複雑になっています。 現在、治療法以上のINR管理に役立つ様々なガイドラインが利用可能であるが、急性過量投与の管理については特に言及されていない。 フィトナジオン（ビタミンK）は、重大な出血を伴うかどうかにかかわらず、治療域外収縮を示す患者においてVKA治療の第一選択薬として最もよく使用されています。 さらに、新鮮凍結血漿（FFP）およびプロトロンビン複合体濃縮物（PCC）もワルファリン解毒に有効であることが証明されています ……。 これらはワルファリン解毒に有効ですが、それぞれ好ましくない合併症を伴う可能性があります。 PCCと比較した場合、血漿の投与はPCC製剤と比較して体積過多のリスクが高いことが指摘されています . 一方、PCCは体積過多の合併症を伴わないものの、望ましくない血栓塞栓事象を引き起こす危険性があります。 本稿では、自殺目的でワルファリン（420mg-450mg）を大量に摂取し、フィトナジオンのみで保存的に管理された急性ワルファリン中毒の1例を紹介する。 症例提示

63歳白人女性がワルファリン5mg（420mg-450mg）約84～90錠、ミコフェノール酸モフェチル500mg6錠、ガバペンチン300mg推定62錠、市販睡眠薬不明を摂取し、当院救急部（ED）に搬入されました。 錠剤の数は、患者から報告されたか、患者の処方箋ボトルの薬局充填日と意図的に摂取した日に基づいて推定されたものである。 3つの錠剤ボトルはすべて、自殺を図ったという自己申告による摂取の後、患者の横で空になっているのが発見されました。 患者は過去に高血圧，大脳血管障害，脳卒中，神経血管炎，肺塞栓症（PE），深部静脈血栓症（DVT），下大静脈フィルター留置，うつ病などの病歴があり，また，高血圧，脳血管障害，脳卒中，神経血管炎などの病歴があった。 自宅での投薬は、リシノプリル10mg、パントプラゾール40mg、トピラマート25mg、ベンラファキシン75mgを1日1回、ガバペンチン600mg、ミコフェノール酸モフェチル500mg、ラニチジン150mgを1日2回、またクロナゼパム1mg、プラミペキソール0.125mgを毎日就寝時服用とした。 ワルファリンは日・火・木・土は5mg、月・水・金は7.5mgを内服していた

ED初診時、患者は非常に眠いが触覚・痛覚刺激には反応した。 入院時のバイタルサインは、血圧176/120、心拍数86回/分、呼吸数18回/分、酸素飽和度100%、体温36.3°Cであった。 入院時の他の適切な臨床検査は、ヘモグロビン13.8g/dL、ヘマトクリット42.5%、INR2.8、プロトロンビン時間（PT）29.1秒であった。 救急外来で行われた動脈血ガス（ABG）検査では、血液pH7.3、重炭酸濃度22、塩基過剰マイナス5で、酸欠状態であった。 炭酸ガス分圧（pCO2）は正常範囲内（WNL）であった。 電解質は軽度の低カリウム血症（3.4 mEq/L）と軽度の高クロル血症（108 mmol/L）を除きWNLであった。 頭蓋内出血の有無を確認するため、最初に脳のコンピュータ断層撮影（CT）スキャンが行われたが、急性所見は認められなかった。 入院1日目、患者の精神状態は改善し、自殺念慮はないと報告された。 予想通り、INRはまず5.6まで上昇し始め、1日目に8.1とピークに達した。 図1は、入院中のすべてのINRの値と時間、フィトナジオン投与量と投与時間を示したものである。 INRが5.6になった後、フィトナジオンの5mgを1回だけ経口投与した。 INR8.1が報告されると、さらにフィトナジオン10mgを1回だけピギーバック静注するように指示された。 入院1日目にミコフェノール酸とミコフェノール酸グルクロニドがそれぞれ4.6 mcg/mLと150 mcg/mLと報告された。 入院1日目のその他の検査値は、カリウム値が6.1mEq/Lであった以外はWNLであった。

INRは2日目後半まで3.7で安定していたが、その後6.5まで上昇した。 この上昇に伴いフィトナジオン2.5mgを1回だけ経口投与した。 INRは7をピークに6.7まで低下し，3日目には4.9となった。 INR 7の報告後、さらにフィトナジオン5 mgを単回経口投与したところ、INRは6日目まで低下傾向を示し、INR 2で退院となった

入院期間中、特記事項以外の検査値はWNLで、出血の兆候や症状も認められなかった。 入院3日目に前頭部の頭痛を訴え，脳のCTスキャンを行ったが，急性出血は否定された。 患者は行動医療サービスによる診察を受け、退院前に帰宅する精神的能力を有すると判断された。 ワルファリン療法を継続するよう指示された以外は、以前の薬物療法で自宅退院となった。 3.考察

ビタミンK拮抗薬は、1900年代半ばに発見されて以来、血栓塞栓症の治療薬として選択されてきた。 ワルファリンの意図的な大量摂取は稀な臨床シナリオである。 医療従事者がこのようなケースに遭遇した場合、その管理は困惑し、複雑なものとなります。 Lousbergらが行ったレトロスペクティブ・チャートレビューでは、フィトナジオン、FFP、PCCによるあまり保守的でない管理戦略が大出血のエピソードにつながることが示されました。しかし、著者らは、前述の薬剤による抗凝固逆転療法が過度に強引な場合には、異所性の血栓塞栓症合併症を引き起こすことも示しています 。 ワルファリン慢性投与者は、過剰な抗凝固療法による大出血の防止と完全な凝固回復の間に絶妙なバランスが存在します。

ワルファリンはRおよびSエナンチオマーのラセミ混合物で、消化管から急速に吸収されて高い生体利用能と29～45時間の半減期を有しています。 血清中の最大濃度は摂取後約90分後に確認できる。 ワルファリンは、血液凝固第II、IV、IX、X因子の合成過程でビタミンK依存性のカルボキシル化段階を阻害し、また、タンパク質CおよびSを不活性化することにより抗凝固作用を示す。ワルファリン中毒時にビタミンKを投与することにより、血液凝固因子のカルボキシル化に必要なビタミンKを供給してこれらの抗凝固作用を逆行させることが可能である。 1981年、Toolisらは人工心臓弁を持つ男性がアルコールと併用してワルファリン300mgを大量に摂取した事例を報告した。 プロトロンビン時間比（PTR）を監視し、300mLのFFPを繰り返し注入して治療域を維持することで、6日間にわたる治療が成功した。 2002年にワルファリン350mgを故意に摂取して救急外来に運ばれた思春期の男性がいた． 入院初日にフィトナジオン10 mgを静脈内投与したが，入院3日目と4日目にINRがそれぞれ5と4.5でピークに達したため，その後FFPを2回投与した． 最後にFFPを投与してから12時間後にフィトナジオンを10mg投与したが，その時点でもINRは低下傾向にあった。 最後に，2004年にワルファリン540mgを故意に摂取して救急外来を受診した女性がいる。 摂取後6時間でINRは5.1に上昇し、その後ビタミンK10mg静注、遺伝子組換え第VIIa因子、3因子PCCによる治療が行われた。 これらの処置の6時間後にINRは0.5まで低下した。 その後、INRが5を超えたため、必要に応じて遺伝子組換えVIIaと3因子製剤を投与し、ビタミンKを5mg、6時間ごとに経口投与することになった。 この療法は最終的に1日3回5mgに減量され、退院時に中止された。 これら3例とも出血や有害事象は報告されていない。

ワルファリンの意図的な過量投与や様々な管理戦略を論じた情報が少ない中，自殺未遂によるワルファリン大量摂取後の急性ワルファリン中毒の1例について解説する。 前述の症例と類似しているが，彼女の治療方針は先に述べた症例よりも保守的であった。 ワルファリンの大量摂取は、特に出血の臨床症状や徴候がある場合、医療従事者にとって憂慮すべきシナリオとなりうる。 出血が確認された場合、フィトナジオンとFFPまたはPCCを用いたより積極的な治療戦略が必要となるが、本症例は、出血の兆候や症状がない場合、経口および静脈内フィトナジオン投与戦略を個別化し導くために連続INRを用いた急性ワルファリン中毒の保存療法が管理可能であることを示すものであった。 この保存的管理を活用することで、FFPやPCCに関連する不必要な量や血栓塞栓の合併症だけでなく、追加コストも回避することが可能である。