Atropine Plus Diphenoxylate

LOPERAMIDE

消費者は、attapulgite、ポリカルボフィル、bismuth subsalicylate、カオリンやペクチン、loperamide、ジフェノキレートプラス・アトロピン、などを含め、下痢止めにさまざまな薬を購入できるかもしれません。 ジフェノキシレート＋アトロピンは、小児患者に重篤な中毒を引き起こすという根拠のある評判がありますが、米国を含む多くの国ではまだ市販されていません（第9章参照）。

市販の止瀉剤であるロペラミドは世界中で入手でき、Imodium®、Lopemid®、Loperin®、Loperyl®など、さまざまな商品名で販売されています。 mgカプセル、2mgカプレット、チェリー風味の液体（1mg/5ml）として販売されています。 現在、米国では、急性非特異的下痢に伴う症状のコントロールに適応がありますが、炎症性腸疾患や胃の手術に伴う慢性下痢時の症状コントロールにも使用されています。

ロペラミドは従来の止瀉薬と比較して多くの利点を有しています。 成人における対照臨床試験では、ロペラミドはジフェノキシレート、アチュプルガイト、サブサリチル酸ビスマス、クリオキノール、カオリンと比較して、効果発現が早く、作用時間が長く、優れた便通を与えることが示されている。 ロペラミドは、1ミリグラムあたりジフェノキシル酸塩の2〜3倍の効力がありますが、成人患者では中枢神経系のオピオイド作用は見られず、その結果、ジフェノキシル酸塩よりも心理的乱用の可能性は低くなっています。 ロペラミドは副作用を生じることはほとんどなく、生じたとしても通常は軽微なものです（発疹、既往症に起因すると思われる胃腸の不定愁訴など）。 最後に、1日1～2回の服用が可能で、便利な包装になっているため、多くの患者がロペラミドを好む。

ロペラミドはメペリジンの共伴体である。 オピオイド受容体を介して空腸円筋の収縮を増強し、蠕動運動を抑制する作用がある。 また、抗分泌活性を有し、消化器壁を覆うコリン作動性神経および非コリン作動性神経と直接相互作用する可能性があります。

成人の推奨用量は4mgで、形成されていない便の後に2mgずつ、1日16mgを超えないようにします。 小児における承認された投与計画は、国によって異なっている。 米国では、ロペラミドは2歳未満の小児には推奨されておらず、英国では、4歳未満の小児への使用は承認されていません。 発展途上国では、下限年齢が1歳に引き下げられています。 通常、小児患者には0.08～0.24mg/kg/日を2～3回に分けて投与する。

治療用量では、ロペラミドは全身にごく一部しか吸収されないと考えられる。 ラットの放射性標識試験では、薬物の大部分（85％）が腸管内腔に結合し、おそらくオピオイド受容体に結合することが示されている。 ヒトでは、血漿濃度のピークは摂取後4時間であり、投与量のわずか0.3％である。 吸収された少量の薬物は、血漿タンパク質とほぼ完全に結合している（97％）。 さらに、遊離の薬物はグルクロン酸抱合体への有意な初回通過代謝がある。 排泄された薬物の大部分は、糞便（40％）および尿（10％）に回収される。 排泄半減期は7-15時間である。 ロペラミドの過量投与時には、蠕動運動が低下するため、吸収段階が延長すると考えられる。

ロペラミドは小児集団にうまく使用されているが、3歳未満の小児でロペラミド毒性に対する感受性が高いことを裏付ける証拠が増えてきている。 ロペラミドによる中毒は、急性および慢性的な使用後に報告されています。

ロペラミドによる小児中毒の医学文献での報告は少なくとも9件あり、合計30人の子供が関与しています。 すべての症例は4歳未満の小児を対象としています。 中毒の3分の2は、特に発展途上国において、親によるOTCロペラミドの治療上の誤用が原因となっています。 6151>

ロペラミドによる小児中毒は、急性および慢性投与によるものであった。 0.045mg/kgのロペラミドを単回投与すると、1歳児に7日間続く麻痺性イレウスが発生した。 15ヶ月の女性が、体の35％に負った火傷のストレスによる二次的な下痢の治療のために、0.125 mg/kgのロペラミドを単回投与された。 投与後50分以内に倒れ、徐脈となり、顔色が悪くなり、反応しなくなった。 患者は蘇生とナロキソンの投与を受け、その後24時間以内に回復した。 低アルブミン血症、軽度の肝機能障害、腸壁への先行的な損傷が、この患者のロペラミドのバイオアベイラビリティを高めたと思われる。 これらの既往症のない別の4カ月児では、2mg/kgの単回投与で投与数時間後に昏睡、徐呼吸、ミオシス、筋硬直、灰白色を呈した。 この患者も複数回のナロキソン投与で治療され、その後24時間で回復した。

重大な毒性は、4歳未満の小児におけるロペラミドの慢性投与にも関連していた。 0.2mg/kg/日以上の投与で中枢神経抑制、徐呼吸、ミオシスを発症することが多かった。 通常、本剤は肝障害の既往のない患者の幼児下痢症の治療のために4〜8時間おきに投与されていた。 患者は2回目、3回目の投与で徐々に失神し、その後3〜4日間、支持療法により徐々に回復する。 顕著な毒性を示す最小の慢性投与量は，0.1-0.12 m/kg/dayであった。 このシリーズでは，23カ月児1人と34カ月児2人が治療開始3-5日目に過敏症，眠気，性格の変化，「受け入れがたい行動」を呈した． 症状はロペラミドを中止すると48時間以内に治まった。 最大耐量は、生後6週間で6mg/日のロペラミドを生後4ヶ月で18mg/日に徐々に増量した短腸症候群の子供に関するものであった。 18 mg/日（4 mg/kg/日）を1週間投与したところ、末梢血行不良、ミオシス、低体温を呈し、全身けいれんを起こした。 6151>

パキスタンの小児6人の死亡は、一般市民によるロペラミドの治療的誤用が原因であるとされている。 これは、これまでに報告された最大のシリーズであり、1.5ヶ月から6.5ヶ月までの19人の子供と2歳の子供が含まれている。 すべての患者が腹部膨満と麻痺性イレウスを呈し、0.4-2mg/日を投与されていた。 栄養失調は、薬物の生物学的利用能を高めることにより、この集団におけるロペラミド毒性への感受性を高めた可能性がある。

成人におけるロペラミドの過剰摂取の報告は1件のみで、この患者の臨床経過にロペラミドが重要な役割を果たしたとは考え難い。 症例は28歳女性で、ロペラミド20mg、フレカイニド酢酸塩3800mg、ジアゼパム50mg、エタノール100gを摂取していた。 摂取後約2時間で多形性心室頻拍を発症した。 心電図の時間間隔が延長し、血清フレカイニド濃度の正常化とともに減少した。

これらの報告から、ロペラミドは0.5mgという低用量で重大な毒性（呼吸抑制）を引き起こす可能性があると思われる。1mg/kg、4歳未満の小児における0.1mg/kg/日以上の慢性投与では、ロペラミド中毒を疑わなければならない。 ロペラミドの血清および尿分析は容易に入手できないため、診断は通常、臨床的印象、病歴、およびナロキソンによる症状の逆転による。

ロペラミド中毒の治療は、まず患者のバイタルサインを安定させることにある。 これは、呼吸補助を行うか、ナロキソン（小児：0.01～0.1mg/kg iv、成人：0.4～1mg iv）を用いて呼吸抑制を回復させることによって達成できるかもしれない。 ロペラミドはナロキソンよりも作用時間が長いので、間欠投与が必要な場合がある。 ナロキソンの連続注入は、ロペラミドの過量投与では使用されていないが、検討に値するであろう。 ナルメフェンのような長時間作用型オピオイド拮抗薬も、使用経験が豊富で利用可能になれば、有益となるであろう。 最近の大量摂取では、大口径胃管による洗浄も適応となる場合がある。 最近の少量の摂取（0.05mg/kg）であれば、イペサックシロップを使用して自宅で管理し、綿密なフォローアップを行うことができる。 吸収された薬物のほとんどは高度にタンパク質結合型であるため、透析、血液灌流、強制利尿などの侵襲的手法によるロペラミドの排泄を促進する努力は役に立たない。 また、ロペラミドがヒトで腸肝循環または腸内循環するという証拠がないこと、およびこのような状況下で木炭を複数回投与するとインプラントを引き起こす可能性が高いことから、非侵襲的戦略（木炭の複数回投与）によるロペラミドの排出促進は推奨されない＜6151＞。