A Rapidly Fatal Case of Low-Dose Methotrexate Toxicity

Abstract

82 歳女性が 1 週間前から複数の口腔内潰瘍と下血で受診した． 臨床検査では汎血球減少症と急性腎不全を認めた。 関節リウマチの既往があり，メトトレキサート週7.5mgを内服中で，糖尿病性腎症によるステージ4の慢性腎臓病であった． 入院中，肺炎と敗血症性ショックが発生し，ノルエピネフリンとバソプレシンが必要となった． 持続的な静脈血液濾過透析を行った。 ロイコボリン，フィルグラスチム，赤血球と血小板の輸血を複数回行った． すべての介入にもかかわらず，低血圧と汎血球減少が持続した． 入院6日目に敗血症性ショックによる急性低酸素性呼吸不全で死亡した

1. はじめに

我々は、メトトレキサート中毒が致死的であることを認識してもらうために、この症例を報告したいと思った。 関節リウマチの治療には低用量レジメンが用いられるが、慢性腎臓病がある場合、特に複数の合併症を持つ高齢者では、潜在的に毒性を持つ可能性がある。 米国リウマチ学会のガイドラインでは、全血球数（CBC）、肝トランスアミナーゼ、クレアチニンのモニタリングについて推奨しており、合併症がある場合はより頻繁なモニタリングが必要であると言及しています。 メトトレキサートは、慢性腎臓病がある場合には、細心の注意を払って使用する必要があります。

1週間前から口腔内潰瘍の出血と黒いタール状の便を訴えて、82歳の女性が救急外来を受診しました。 過去の病歴は発作性心房細動でアピキサバンを服用中，関節リウマチで7.5mgのメトトレキサートを週1回6年間服用，6年前に左冠動脈と右冠動脈にステントを留置した冠動脈疾患，ジゴキシンとフロセミドを服用中の駆出率低下のうっ血性心不全，レパグリニド服用中の2型糖尿病，高血圧，糖尿と高血圧に続発するステージ4の慢性腎臓病，が主な病歴であった． 来院時、彼女のバイタルは安定していた。 直腸指診で鮮血は認められなかったが，潜血が陽性であった。

全血球計算では，ヘモグロビン8.1 g/dL，MCV 106.8 fLで大球性貧血と一致，血小板数73 × 103/μL，WBC数4.0×103/μL、絶対好中球数500、ナトリウム147mEq/L、カリウム6.0mEq/L、重炭酸14mEq/L、クレアチニン7.75mg/dL、BUN125mg/dL、eGFR5ml/min/1.73m2、ALT30U/L、AST26U/L、アルカリホスファターゼ56U/L、ジゴキシン1.3ng/ml、メソトレキサート0.27μmol/Lであった。 12誘導心電図では第1度房室ブロックが認められ，テレメトリーでは2.5秒の休止が頻発し，時折第2度ブロックにエスカレートしていた． 入院時の胸部X線検査では心肥大を認めたが，肺疾患はなかった． 734>

これまでの検査結果を検討したところ、腎機能の低下が2週間にわたって起きていることが指摘された。 彼女は今回の入院の2週間前に腎機能検査を受け、クレアチニン3.58 mg/dL、eGFR 12 ml/min/1.73 m2と、ベースラインと比較して腎機能の悪化が始まっていることが示された。 入院1日目に2回の吐血があり、ヘモグロビンは7.4g/dL、血小板は29×103/μLに低下した。 白血球数は500/mm3、絶対好中球数は0に減少した。 好中球減少のためロイコボリン100 mgを6時間おきに静脈内投与し，フィルグラスチム480 mcgを1日1回皮下投与した。 パック赤血球2単位、血小板1単位の輸血が行われた。 ヘモグロビンは8.1g/dL、血小板は30×103/μLまで上昇した。 ダルベポエチン60mcg皮下投与も行われた。 40mEqの重炭酸塩を含む生理食塩水を50cc/hrで静脈内投与した。 血液透析を開始したが、患者は低血圧となり、MAPは55～60mmHgとなった。 入院2日目に101.2Fの高熱が出現した。 胸部X線検査を繰り返し、左中下肢肺野の混濁を認め、コンソリデーションが示唆された。 直ちに血液培養を行い，メロペネム1gを12時間ごとに静注，バンコマイシン1gをトラフ値に応じて連日静注，カスポファンギン50mgを24時間ごとに静注を経験的に開始した。 血液培養からKlebsiella pneumoniaeが検出された。 広範な抗生物質が継続された。 MTXの濃度は0.18μmol/Lまで低下傾向であった。 絶対好中球数は100/mm3までしか上がらなかった。 酸素飽和度は40L/minの高流量鼻カニューレで90%以上を維持した。

3日目、敗血症性ショックにより血圧低下が強くなり、ノルエピネフリン14mcg/minを投与した。 バソプレシンも0.03 units/minで追加された。 MTX濃度が0.02μmol/Lになったため、ロイコボリンによる救援を中止した。 血小板は13×103/μLに低下していたため、1単位の血小板を輸血した。 フィルグラスチム投与するも、好中球絶対数は再びゼロになり、白血球数は300/mm3となった。 敗血症性ショックのためヒドロコルチゾン100mgを8時間ごとに静脈内投与も開始した。 4日目もノルエピネフリンとバソプレシンの大量投与が必要であった。 血液培養は陰性であった。

低血圧が続き、ノルエピネフリンの増量が必要であった。 好中球減少症、貧血、血小板減少症が持続した。 5日目に家族とケアの目標について話し合い、CVVHFDを中止し、快適な手段を開始しながらケアを中止することにした。 入院6日目に敗血症性ショックによる急性低酸素性呼吸不全で死亡した。 議論

本症例は複数の合併症を有する高齢女性で、腎機能が悪化したにもかかわらず、一般に安全性の高い炎症性関節炎治療薬として優れているメトトレキサート低用量療法を継続し、それが引き金となって致命的に健康状態が低下してしまった例であった。 734>

メトトレキサートは、現在、疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs）の第一選択薬と考えられています。 メトトレキサートは、ジヒドロ葉酸還元酵素に結合して、ジヒドロ葉酸からテトラヒドロ葉酸への変換を競合的に阻害する代謝拮抗薬である。 テトラヒドロ葉酸は、DNA合成に必要なチミジンとプリンの合成に不可欠である。 メトトレキサートの大量投与は、500mg/m2以上の量を静脈内投与することと定義され、主に様々な悪性腫瘍の治療に使用されている 。 低用量療法（5mg～25mgを週1回）は、関節リウマチ、乾癬、その他多くのリウマチ性疾患の治療に広く安全に使用されています。

高齢者の関節リウマチの有病率は過去20年間で増加しており、多くの国では、高齢患者（65歳以上）では40％という高い有病率になる場合があります。 このような高齢の患者さんにおける関節リウマチの安全性は、多くの研究によって証明されています。 1995年、Felsonらは496人の患者を対象とした11の臨床試験のプールデータを解析し、メトトレキサートの有効性には年齢や腎機能障害は影響しないが、その毒性は高齢者では変化しないが腎機能低下した患者では有意に増加することを明らかにした。 1996年、Bolognaらは469人の患者を対象に低用量メトトレキサート治療の効果を検討し、メトトレキサート治療開始時の年齢はその効果や毒性に影響を与えないと結論づけた.

メトトレキサートの90%以上は糸球体濾過、尿細管分泌、尿細管再吸収のメカニズムにより腎から排泄され未変化となるため、腎障害の程度により排泄半減期が増加し、クリアランスが減少する。 腎排泄量の減少を引き起こす薬剤（アミノグリコシド系薬剤、シクロスポリン、非ステロイド系抗炎症剤、スルフォンアミド、プロベネシド、サリチル酸塩、ペニシリン、コルヒチン、シスプラチン。 およびその他の腎毒性薬剤）およびメトトレキサートのタンパク質結合部位からの置換を引き起こす薬剤（サリチル酸塩、プロベネシド、スルホンアミド、バルビツール酸、フェニトイン、レチノイド、スルホニル尿素およびテトラサイクリン）は、その毒性を著しく増大させる。

2004年に行われたMATRIX研究（Methotrexate and Renal Insufficiency study）では、メトトレキサート服用患者の腎不全を評価するには血清クレアチニンだけでは不十分であり、クレアチニンクリアランスの測定に従うことが示唆されたと結論付けている。 それ以来、腎障害に基づくメトトレキサートの用量調節に関する多くのガイドラインが発表されています。 University College London Hospitalは多くの文献をまとめ、クレアチニンクリアランスが60ml/min未満の場合はメトトレキサート投与量を65％に、45ml/min未満の場合は50％に減量することを提案した。 クレアチニンクリアランスが30ml/min以下の場合は、メトトレキサートの投与をすべて控えることが提案された。 上記のように他の腎毒性のある薬剤を併用していることも、腎機能障害患者におけるメトトレキサートの用量調整において重要な要素である。 本症例では、腎機能が悪化しているにもかかわらず、なぜメトトレキサートの服用を継続したのかは不明である。 734>

メトトレキサート服用中の患者さんは、腎機能、肝機能、血球数をモニターするために定期的な臨床検査が必要なことは言うまでもありません。 米国リウマチ学会は、メトトレキサート投与中の患者のフォローアップとして、全血球数、肝機能検査、クレアチニンからなる定期的な血液検査のガイドラインを定めています。 6ヶ月以上服用している患者さんには、12週間ごとに血液検査を行うことが義務付けられています。 しかし、併存疾患や異常な検査結果がある場合には、より頻繁なモニタリングが必要となります。

腎臓で調整しない場合、粘膜炎、肝毒性、腎毒性、骨髄抑制の形で最もよく現れる有害事象につながることがあります。 毒性プロファイルのほとんどは、がんのために高用量のメトトレキサートを服用している患者を対象として研究されています。 低用量メトトレキサートの毒性についてはほとんど研究されていません。 Kivityらによる研究では、28人の患者を対象に低用量メトトレキサート毒性の臨床的特徴および危険因子が検討された。 低用量メトトレキサート中毒の最も一般的な症状は汎血球減少で78.5％に認められ、肝酵素の軽度上昇を伴う肝障害は28％にしか認められませんでした。 これは、肝機能検査が正常で汎血球減少を呈した我々の患者と同じである。 また、薬物濃度モニタリングは汎血球減少の程度と相関がなく、毒性で死亡した患者と回復した患者で血清薬物濃度に差がないことも明らかにした 。 それにもかかわらず、メトトレキサートレベルが<0.1μMになるまで、その値を推移させることが推奨されている。 Calvo-Romeroらによる別の症例研究では、低用量メトトレキサート療法による汎血球減少は、腎障害がある場合に起こりやすいことが明らかにされました . Mori らは、低用量メトトレキサートによる骨髄抑制の 40 例をレトロスペクティブに解析し、骨髄抑制は治療中のいつで も突然起こりうると結論づけている。 彼らはまた、血清アルブミン値と葉酸の補給が汎血球減少の重症度に影響する最も重要な危険因子であると述べている。 我々の患者は葉酸サプリメントを摂取していなかったため、重度の汎血球減少症であることが判明した。 表1は、低用量メトトレキサート毒性に関する研究、ケースシリーズ、および症例報告をまとめたものである。

メトトレキサート中毒の管理は、フォリン酸の救助とメトトレキサートの排泄促進を目的としている。 フォリン酸は、メトトレキサートの細胞内への取り込みを競合的に阻害することにより、還元された葉酸の細胞内貯蔵量を補充する。 メトトレキサートの排泄は、尿量を最大にするために1日あたり>3 L/m2の水分補給によって高めることができる 。 メトトレキサートは酸性尿中で沈殿し、結晶尿を引き起こすことがあるため、経口または非経口の炭酸水素ナトリウムで尿をアルカリ化すると、これを防止してメトトレキサートの排泄を改善することができる。 また、排泄を促進する方法として、血液透析、高流量血液透析、血漿交換、持続的腎代替療法などの体外循環による方法があります。 2012年、米国FDAは、腎機能障害におけるメトトレキサート毒性への静脈内使用として、グルクルピダーゼを承認した。 本剤は、メトトレキサートを2つの異化物に分解する細菌酵素であるカルボキシペプチダーゼG2の遺伝子組換え体であり、メトトレキサートを2つの異化物に分解する。 これらの異化物は親化合物よりはるかに毒性が低く、肝に排泄される。 現在のところ、低用量メトトレキサート毒性におけるグルクカルピダーゼの使用に関するデータは不足している。 結論

結論として、メトトレキサートは炎症性関節炎の治療において非常に有用な薬剤ではあるものの、最低用量で使用した場合でも、腎不全がある場合には致命的となり得ることをいくら強調しても強調しすぎることはないだろう。 メトトレキサート投与中の患者の定期的なCBC、肝機能、腎機能検査は、慢性腎臓病がある場合には、より頻繁な間隔で実施されるべきです。 メトトレキサートによる骨髄抑制は、治療中のいつでも突然起こる可能性があります。 734>

同意

全著者は、この症例報告および添付画像の公表について、患者（または他の承認された当事者）から書面によるインフォームドコンセントを得たことを宣言している。

利益相反

著者は利益相反が存在しないことを宣言した。

著者の貢献

Nasreenシャイフは患者の世話をする主要な研修医でケースレポートを執筆した。 症例報告はシニアレジデントのRishi Rajの助けを借りて編集し、最終的なものにした。 Muhammad Sardarは血液腫瘍科の研修医で，Methotrexateの毒性管理を手伝い，症例報告に貴重な意見を寄せてくれた。 Punit Jariwalaはこの患者の主治医であり、重要な情報の収集に協力した

。