高感度心筋トロポニン：理論から臨床へ｜Revista Española de Cardiología（英語版）

INTRODUCTION

2000年以降、心筋トロポニン（cTn）は急性心筋梗塞（AMI）と診断された患者の評価に推奨されるバイオマーカーとなっています。1 現在使用されているcTnイムノアッセイのほとんどは、ガイドラインで定められている心筋障害のカットオフ値である参照上限値（URL）、すなわち99％参照値を正確に測定する分析感度に欠けるものである。 その結果、現在の方法では、非ST上昇型心筋梗塞の初期に見られる99パーセンタイルよりわずかに高いcTn値を検出できず、さらに小さな心筋梗塞も見逃してしまうことがある。 この欠点から、高感度cTn測定法（hs-cTn）が開発され、現在の測定法の5〜10倍低いcTn濃度を測定でき、分析精度が改善された。 これらのアッセイにより、AMIの診断は特異的であることに変わりはないが、その頻度は増加すると考えられる。 さらに、虚血性心疾患による上昇の割合は減少すると思われる。なぜなら、より潜行性の高い他の心筋梗塞の原因が、これまで考えられていたよりも一般的であることが明らかになるためである。 2010年以降、心筋トロポニンT（cTnT）が唯一の高感度測定法（hs-cTnT）として利用されている。 最近、トロポニンIの高感度測定法（hs-cTnI）がヨーロッパとアジアで発売され、近い将来、他の測定法も利用できるようになると思われる。 このEditorialでは，この発展途上の分野に内在する論争の的となる問題のいくつかを明らかにし，さまざまな臨床シナリオにおけるhs-cTnの有用性を論じることを試みている。 また、最近スペインの重要な研究で明らかになった、我々の理解とのギャップについても読者に注意を喚起する2

高感度試験の定義

数人の著者は、hs-cTn測定法が健康な基準患者のほとんどでcTnを検出すべきであるという考えを支持してきた。 hs-cTn測定法には3つのレベルが提案されており、それぞれ50％～75％、75％～95％、95％以上の基準被験者でcTnを検出するカテゴリーがある。 その後、同じ基準参加者集団において、19のcTn測定法で測定したcTn値が検出される割合を評価した解析では、トロポニンI（cTnI）を95％以上の参加者で測定した測定法は2つだけ（そのうち1つは治験用測定法）、別の2つは80％以上の参加者で測定しました3。 hs-cTnT値は34.7%の人しか測定できなかった（図1）。

図1.

高感度に指定されたものを含め、市販されているほとんどのアッセイについて、99パーセンタイルの基準値を丸で囲んで示している。 本研究で検出された（測定可能な）健常者の割合を箱で示す。 cTnIとTnIは心筋トロポニンI、hs-cTnIは高感度心筋トロポニンI、hs-cTnTは高感度心筋トロポニンT Appleら3から許可を得て引用したもの。

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長年のガイドラインの重視により1、hs-cTnアッセイは現在99% URLを分析的不正確さ10%以下で測定し、変化の検出をより確実にするようになりました。 これは、国際臨床化学連合（IFCC）の心臓トロポニンI標準化ワーキンググループがリストアップしたほとんどのアッセイとは対照的なものです。 2012年12月の投稿では、異なる装置でcTnT（5種類）とcTnI（27種類）を測定する32種類の方法のうち4、わずか11種類（cTnTは1種類、cTnIは10種類）の測定法で、99%以下の不正確性を測定しました

従って、臨床医は、現在の実践と異なり、HS-CTn測定法が使用されている場合は、検出可能なcTn値および上昇さえ、多くの本来健康な参加者で見られることを理解しておかなければならないのです。 検出可能なcTnを持つ個人の割合は、測定法や集団によって異なる。

正常なリファレンス参加者とは？ cTnの場合、心筋梗塞の診断に推奨されるカットオフは99パーセンタイルのURLである。 診断との関連性を考えると、99パーセンタイルは最大限の精度で求めるべきものである。 この判定の精度は参照集団の特徴に依存する。 現在のところ、基準集団をどのように選択するかについて普遍的な勧告はない。

ほとんどの基準集団は献血者のような若くて健康な個人の「便宜的」サンプルを含んでいる。 著者によっては、年齢と性別が救急外来を受診する集団と一致する人を含めることを提唱している。 高齢者ではcTn値が高く、高感度測定法ではその上昇がより顕著であることはよく知られている5。したがって、基準集団が若ければ若いほど、99パーセンタイルのURLは低く、逆もまたしかりである。 性別の影響についても同じ傾向がみられた。 したがって、男性で得られた99パーセンタイルURLは女性のAMIを検出できない可能性がある。

国際臨床化学連合 心臓バイオマーカーの臨床応用に関するタスクフォースは基準集団の選択について3ステップのアプローチを提案している。 第一段階は、評価対象となる患者集団と同じ割合で、異なる年齢層の見かけ上健康な参加者を募集することである。 第2段階は、参加者に臨床アンケートに答えてもらい、基礎疾患を除外し、心血管系の危険因子を持つ人や心刺激性薬剤を服用している人を除外することである。 第3のステップは、集団における潜在的な心疾患を除外するために使用できるバイオマーカー（例えば、ナトリウム利尿ペプチド）を測定することである。 Collinsonは、一般診療所で募集した中年者545名を対象に、この順を追って心エコー検査を行い、hs-cTnTの99％値が29.9ng/Lであることを見いだした。 血管疾患、糖尿病、高血圧の既往、循環器系薬剤の処方、心電図上の変化、心エコーによる左室駆出率の変化、糸球体濾過量≦60mL/min/1.73m2、プロブレインナトリウム利尿ペプチドのアミンターミナル分画の変化などのいずれかの要因を持つ人を除外すると99%値は14ng/Lまで低下することが示された。 これらの被験者をすべて除外した結果、対象者は545名から200名に減少した（図2）7。 最近の解析では、hs-cTnIアッセイで同様の反応が見られた。 心エコーによる軽度の拡張機能障害など、何らかの異常がある人を除外することは、推定値を精緻化する上で特に重要であった。

図2.

Upper reference limit（すなわち99thパーセンタイル基準値）。 真に健康な参加者を定義するために実施されたスクリーニングの種類によるRoche高感度トロポニンTの基準値の変化。 正常の判断基準がますます厳しくなると、適格な参加者の数が著しく減少し、99パーセンタイルの基準値が減少することに注意。 トロポニンT値が正常なグループの観察数は、99パーセンタイル上限基準値を定義するのに最適な数ではない。 a血管疾患または糖尿病の既往がなく、心臓活性剤を服用していない患者。 b血管疾患や心血管疾患の既往がなく，糖尿病，高血圧，多量のアルコール摂取，心臓治療薬を服用しておらず，血圧≦140/90mmHg，空腹時グルコース≦110mg/dL，推定糸球体ろ過量≦60mL/min，左室駆出力>50％，肺機能正常，心エコーで重大な異常がない患者。 Collinson et al.7

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上に示したドロップアウト率やClinical and Laboratory Standards Instituteが評価対象の各性・年齢層について少なくとも120人の患者を含めることを推奨することから、99％値を算出するための適切な統計的検出力を持つサンプルを集めることは難しいことがわかるだろう。 現在、臨床医は明らかに上記の要件を満たさない参照集団から得た99パーセンタイルのURL値を使用している。したがって、これらの値は最適な臨床使用には高すぎると思われる。 臨床医と検査技師はこの問題を認識しておく必要がある。

これらのhs-cTnアッセイで測定される範囲は狭いので、必要とされる多くのゼロのために値の報告または解釈のいずれかに関連する誤りを避けるために、整数の使用が推奨される。 さらに、性別を特定した99パーセンタイルのURLも使用すべきである。

分析上の問題

すべての免疫測定法で発生する小さな分析上の問題は、小さな変更が著しい違いを生む可能性のあるこれらの超高感度測定法でより重大となるであろう。 例えば、cTnTは溶血により低下し8、cTnIの測定値は上昇するものもある。 重篤な患者からの検体のほとんどがラインから採取されることを考えると、検体を採取するための重要な分析前工程を注意深く精査することが重要であろう。 さらに、最近起こったhs-cTnTキャリブレーターの問題では、検出可能な値の割合が初期ロットの50％以上から一部のロットでは25％に低下しており、99％URL付近の値についてある程度の局所的品質保証が不可欠であることを示している。

急性心筋梗塞の診断に高感度心筋トロポニンを使用する

高感度アッセイは、不顕性心疾患を持つ一見健康な参加者の値を検出するので、AMIの可能性を示す患者のかなりの割合がhs-cTn値を99％URLより上に持つことになる。 したがって、すべてのAMIガイドラインは、急性冠症候群を有意に疑う臨床場面での値の上昇や下降を観察するために、cTnの連続サンプリングを推奨している。

この問題に対する一つのアプローチは、いわゆる生物学的変動（分析的変動と生物学的変動の組み合わせにより存在しうる変化）を測定し、それ以上で自然変動を超えたと確信できる値（基準変動値）を開発することであった。 現代のcTn測定器は健康な個体の測定数が非常に少ないため、以前はこの値を算出することは不可能であった。

患者におけるcTnの連続変化は、その値が健康な人で計算されたRCVよりも高い場合、病的原因に起因すると考えられます。同様に、慢性で安定した状態にある人で観察されたRCVよりも高い連続変化は、進行中の急性イベントの存在を示唆します。 RCVを解釈する際には注意が必要である。 第一に、RCVの値はcTnの測定方法に依存し、第二に、cTnの上昇パターンを評価するために用いられるRCVは、下降パターンを評価するために用いられるものと異なることがある。 最近の報告では、現在使用されている、あるいは販売間近のhs-cTn測定法について観察されたRCVが要約されている。 hs-cTnでは、短期（数時間）の上昇パターンを評価するRCVは26％から90％であったのに対し、下降パターンのデータは-21％から-47％とばらつきがあることがわかった。 hs-cTnIアッセイでは，上昇型では46%から69%，下降型では-16%から-41%という値が報告されている． 評価されたすべてのhs-cTnアッセイにおいて、上昇する値の方が下降する値よりも高い変化が要求される。 しかし、臨床データから、hs-cTnの感度を最適化するにはRCVより低い値が必要であり、急性イベントを起こしていない多くの患者はRCVを超える値を持つ可能性があることが明らかになった。 9

臨床で使用するための最適なデルタ値を定義することは、複雑である。 残念ながら、この領域で決定的なデータを提供すると考えられる論文は数少ない。 あるグループは、RCVの考察に基づいて、値の50％変化といった相対的な変化基準の使用を提唱している10。また、絶対的な変化がより強固に機能すると主張しているグループもある11。

• 様々な測定基準の性能を比較するには、一貫したタイミングが必須である。

• 各測定法は個別に評価しなければならない。

• 6時間の評価に基づくデータは、時間間隔で分割することにより1時間または2時間で機能すると推測されることはない。 このようなアプローチは、cTnの放出が連続的であることを示唆するが、これは多くの状況でそうでない。 さらに、このようなアプローチがアッセイに要求するわずかな変化は、このアプローチの本質的な不正確さを考えると、実現可能ではない。

• 適切なゴールドスタンダードは適切に使用するための鍵である。 AMIの診断が感度の低いアッセイに基づいて行われる場合、より小さな梗塞も含まれるようになるため、変化の度合いはhs-cTnアッセイを独自のゴールドスタンダードとして使用する場合より大きくなるであろう2。

• 小さな変化が大きな違いを生む可能性があるため、上記に示したように、アッセイの品質管理は不可欠です。

• cTn放出は灌流依存なので、「動脈開放」AMIは完全閉塞で生じたものと異なる信号を提供するかもしれないということに臨床医は注意しなければならない。

• 最初のhs-cTn値が著しく上昇している場合、絶対変化量または期待変化率12の減少が必要となることはすでに明らかです（図3のアルゴリズム参照）。

  高感度心筋トロポニン測定法の使用に関する欧州心臓病学会急性期医療ワーキンググループのバイオマーカーに関する研究グループの勧告。 hs-cTn、高感度心筋トロポニン。 URL、参照上限値（すなわち、99th参照パーセンタイル）。 *症状および/または新たな心電図の変化および/または新たな画像診断の裏付けによる虚血の証拠。 Thygesenら12

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• 救急部や心臓内科では、感度や特異度を高める基準を設定したいかどうかを考える必要があるだろう。

• 上昇・下降パターンはAMIに特有のものではなく、急性イベントのみに特有のものである。

急性心筋梗塞の診断のタイミング

複数の研究が、hs-cTnアッセイが使用される場合、すべての患者ではないにしても、ほとんどの患者が2～3時間までに上昇を示すことを示唆している。 しかし，デルタと同様に，hs-cTnアッセイでのみ検出可能な新しいイベントが含まれると，すべての患者を除外するのに要する時間が長くなる。 最近の解析では、その所要時間は5時間であった2

しかし、新しい除外方法が可能である。 hs-cTnTですでに示唆されている戦略の1つは、来院時のcTnT値が検出されない場合、AMIの可能性は非常に低いということである。 最近、低リスクの患者（Thrombolysis In Myocardial Infarction score 0および1）において、Abbott Diagnostics assayによるhs-cTnI値が2回変化しないことは、AMIのリスクが低いことと関連していた13。 8848>TYPES OF ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION

AMIのグローバルな定義では、複数のタイプのAMIが認められている1 標準型または野生型AMIは、プラークによるものと考えられている。 これらのAMIは、冠動脈疾患の有無にかかわらず、あるいは血管攣縮や内皮機能障害を伴う需給異常によるAMIよりも大きなcTn反応を示すと考えられている。 1型患者には積極的な抗凝固療法と早期の侵襲的戦略が明らかに有効である。 しかし、頻脈、高血圧、低血圧の患者は、hs-cTnの上昇を認め、2型AMIと診断されることがある。 2型AMIは術後に多く発症すると考えられている。 これらの重症患者の中には予後が非常に悪いものもあれば、ずっと良性の経過をたどるものもあるが、これらの患者の治療はより異質なものとなるであろう。 したがって、hs-cTnで診断されるAMIの混在は、そのような急性非ST上昇型心筋梗塞の患者はすべて積極的な治療を必要とするという自動的な仮定が正しくない可能性があるということである。 この重要な分野ではより多くのデータが必要であることは明らかであるが、そのようなデータが得られるまでは、臨床評価に基づいてこの問題を慎重に検討することが必須である。

慢性心血管病の管理に対する高感度心筋トロポニン検査の貢献

慢性心血管病の管理は、患者ケアの改善の主要分野であろう。 hs-cTnの軽微な上昇はよくあることであり、ほとんどの場合、心血管系の合併症と関連していることが明らかになっている14。これらの合併症の中には、臨床的にはもちろん画像検査でも検出できないほど軽微なものもある。 しかし、地域ベースの様々な研究において、これらの併存疾患は、時間の経過とともに有害な心イベントのリスクの増加と関連することが示されている。 したがって、将来的には、hs-cTnを測定することによって、心血管系合併症のわずかな発生を検出できるようになるかもしれない。このような検出は、心血管系イベントの発生を予防するために、早い段階で適用できる戦略の開発に役立つと考えられる。 DeFillippiら15 は、心不全発症のリスクのある高齢者を検出するためにhs-cTnTを用いたサーベイランス研究で、この例を示している。 当然のことながら、より高い値を示した人はよりリスクが高かったが、さらに、中間的な血液サンプルで上昇を示した人もまた、より大きなリスクを抱えていた。 介入によって病気を防ぐことができたのだろうか？

これと同じ原理がうっ血性心不全患者にも適用され，hs-cTnの強力な予後予測効果は，急性心不全患者と慢性心不全患者の両方で実証されている。 ここでも，地域住民のコホートと同様に，時間の経過とともに値が上昇するパターンがリスク上昇と関連していた。 hs-cTnは脳性ナトリウム利尿ペプチドよりもはるかに変動が少ないため、一部の著者は、滴定療法に使用するマーカーとしてより優れているかもしれないとさえ述べている

以上の考察は、この重要な領域で蓄積されたデータの一部の例に過ぎない。 肥大型心筋症や術後AMIの予測においても新しいデータが現れている。 hs-cTnを用いた薬物毒性のモニタリングのような新しい研究分野も、同様に新しいデータの出現によって恩恵を受ける可能性がある。 これらのアッセイを最適に使用すれば、大きな進歩となる。 しかし、その使い方を理解しなければ、混乱の元となり、医療過誤の原因ともなりかねない。 8848＞利害関係＜6061＞Ordonez-Llanos博士は、Abbott Diagnostics, Alere, BioRad, Roche Diagnostics, Siemens Medical Solutions, STAT Diagnostics, Thermo Fisher Scientificから講演、コンサルテーション、研究支援に関する謝礼を現在または以前に受け取っていることを認めています。 Jaffe博士は、過去に主要な診断会社のほとんどでコンサルティングを行ったことがあり、現在も行っていることを認めている

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