集中治療室における真菌性肺炎。 集中治療室における真菌性肺炎：疑うべきタイミングと治療の決定。 A critical review Shamim S, Agarwal A, Ghosh BK, Mitra M – J Assoc Chest Physicians
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レビュー記事
年: 2015年｜Volume : 3｜Issue : 2｜Page：41-47
集中治療室における真菌性肺炎の検討。 疑うべきタイミングと治療への決断。 A critical review
Shelley Shamim1, Abinash Agarwal2, Bijan Kumar Ghosh1, Mrinmoy Mitra1
1 Department of Chest Medicine, Calcutta National Medical College, Kolkata, West Bengal, India
2 Department of Chest Medicine.「胸部医学部」。 Midnapore Medical College, Medinipur, West Bengal, India
| Date of Web Publication | 16-Jun-2015 |
Crespondence Address:
Shelley Shamim
A-4 Pratiksha Apartment, Kaikhali, Sardarpara, Kolkata – 700 052, West Bengal
India
Source of Support: なし、利益相反 なし
DOI: 10.4103/2320-8775.158837
| Abstract |
真菌肺炎は一般的に好中球減少症患者に見られる。 近年、好中球のない重症患者における真菌性肺炎への懸念が高まっている。 主な原因菌はアスペルギルスである。 カンジダは集中治療室（ICU）の呼吸器検体でしばしば検出されるが、肺炎というよりは常にコロニー化したものである。 好中球減少症以外に、慢性閉塞性肺疾患とステロイドの長期使用が、ICU環境における侵襲性肺アスペルギルス症の主要な危険因子である。 非好中球患者の治療は、危険因子を背景に呼吸器検体でアスペルギルス培養が陽性になった場合のみ検討する。 真菌性肺炎 集中治療室 侵襲性真菌感染症 集中治療室 侵襲性肺アスペルギルス症 肺カンジダ症
How to cite this article:
Shamim S, Agarwal A, Ghosh BK, Mitra M. Fungal Pneumonia in intensive care unit: 集中治療室における真菌性肺炎：疑うべきタイミングと治療への決断。 A critical review. J Assoc Chest Physicians 2015;3:41-7
How to cite this URL:
Shamim S, Agarwal A, Ghosh BK, Mitra M.Fungal pneumonia in intensive care unit: 集中治療室における真菌性肺炎：いつ疑い、いつ治療するか。 A critical review. J Assoc Chest Physicians 2015 ;3:41-7. Available from: https://www.jacpjournal.org/text.asp?2015/3/2/41/158837
| Introduction |  |
Fungal pneumoniaは古典的には血液悪性腫瘍や骨髄移植と同様に好中球減少症患者に見られるものである。 骨髄移植のようなハイリスクグループでは、その発生率は12-56％と高い。 しかし，集中治療室では非好中球の患者でも真菌性肺炎になることが懸念される。 問題は、この懸念が本当に正しいのか、正しいとしたらどの程度なのか、ということである。 ICUで肺炎の症例に遭遇するたびに、特に呼吸器分泌液の培養結果が真菌陽性であった場合、抗真菌剤の投与開始についてジレンマが残ります。 ICUでは、アスペルギルスとカンジダが主な原因菌とされています。 しかし、これらの菌は呼吸器内に普通に定着していることが多く、治療の判断が難しい。 colonizationとinfectionの区別は容易ではなく、colonizationの状態で抗真菌治療を開始し、有害事象の増加やコスト増につながることも少なくない。 本総説では，ICU患者における真菌のcolonizationと肺炎の疫学を評価した。 また、侵襲性真菌性肺炎を検出するための様々な診断方法と臨床的予測ルール、治療の決定についても検討した。
方法
PubMed、Google Scholar、Medline、Google Searchを用いて、invasive pulmonary aspergillosis (IPA), pulmonary candidiasis, fungal pneumonia ICU, invasive fungal infection ICUなどのキーワードで広範囲な文献調査を実施した。 7629>
| Epidemiology | |
Candida, Aspergillus, まれにZygomycets (Mucorales) はICUの呼吸器分泌物で主に分離されている真菌である。 カンジダは挿管患者の18～56％、細菌性肺炎の57％に認められ、圧倒的に多い。一方、アスペルギルス症は6.3/1000人と少ない。 カンジダではCandida albicansが最も多く（約50％），次いでC. parapsilosis，C. tropicalis，C. glabrataである。 IPAの80-90%はAspergillus fumigatusが最も頻繁に分離される。 7629＞Candidaは呼吸器を含む様々な部位から分離されるが、Aspergillus spp.はほぼすべて呼吸器から分離され、Aspergillus属と呼ばれる。
| Candida Pneumonia and Disseminated Blood Stream Infection | |
ICUにおける感染の約10％はカンジダ種が原因であると言われています。 その多くは腹部や輸液ライン、中心静脈カテーテルからの血流感染である。 カンジダは米国では血液培養や深部部位感染から4番目に多く分離される病原体で、血流感染全体の8-15%を占めている。 血流カンジダ感染症は頻度が高いが、カンジダ性肺炎はない。 呼吸器からのカンジダの分離が多いにもかかわらず、この菌種による肺炎は例外的であるため、抗真菌剤は推奨されない。 肺は生来の防御機構により、カンジダの侵入に対して比較的抵抗性がある。 カンジダによる肺炎を診断するためには、生検を行い、組織浸潤を確認する必要がある。 死後調査に肺炎を認めた135名のICU患者（うち57％は過去2週間に気管支肺胞洗浄（BAL）または気管支吸引液がカンジダ陽性）を対象とした最近の研究では、カンジダ属菌による肺炎の確定診断は0％であった。
ただし、呼吸器検体におけるカンジダの存在は、他の部位に見られる多巣性のコロニー形成の一部である可能性を考慮する必要がある。 多巣性コロニー形成は、危険因子が存在する場合、侵襲性血流カンジダ症（肺炎ではない）の高い発生率と関連している。 呼吸器検体でカンジダが陽性となった場合、抗真菌剤を投与するかどうかは、カンジダ血症のさまざまな高リスク因子を評価することによって決定される。 そして、それらは以下の通りである。 (腹膜炎、②腹部手術（特に消化管穿孔や吻合部リークを合併した腹部手術の既往）、③広域抗生物質の投与歴、④非経口栄養、⑤多ルームのカテーテル（中心静脈ライン）、⑥カンジダ属菌感染歴、⑦腎代替療法、⑧機械換気。 ICUのがん患者は、化学療法による好中球減少、放射線による組織損傷、造血幹細胞移植など、カンジダ血症のさらなる危険因子を有しています。 これらの危険因子は、侵襲性カンジダ症に関連する高い死亡率を低減するために、ICU環境におけるカンジダ感染症の経験的治療の基礎となっています。 これらの危険因子を用いて、抗真菌薬投与が有効なカンジダ症患者を検出するための予測モデルがいくつか提案されている
Ostrosky-Zeichner予測ルール
このルールは感度34％、特異度90％であった。 敗血症のICU患者（カンジダ血症の可能性が10％程度）に適用した場合、陽性予測値は27.4％程度、陰性予測値は92.4％程度となる。
カンジダスコア
非好中球のICU患者でカンジダ血症が疑われる場合、早期に抗真菌治療を行うことができる、より実用的で有用なベッドサイドのスコアリングシステムである。 この「カンジダスコア」は、重要な危険因子の予測値に基づいている。 著者らは、ロジスティック回帰分析を用いて、カンジダ感染が証明されるリスクの上昇と独立して関連するいくつかの因子を見出した。 個々の因子のスコアは以下の通りである。 非経口栄養（+0.908）、手術歴（+0.997）、多巣性Candida colonization（+1.112）、重症敗血症（+2.038）であった。 Candidaスコア」が>2.5であれば，早期の抗真菌療法が有効な患者を正確に選択できる（感度81％，特異度74％）． また，カンジダ血症の発生率が10％前後の敗血症患者にこのスコアを適用した場合，PPVと陰性的中率はそれぞれ25.4％と98.7％であった． ICUにおける侵襲性カンジダ症の臨床症状は、細菌感染症に類似しており、抗菌薬に反応しない長引く発熱から、多臓器不全を伴う本格的な敗血症症候群に至るまで様々である。 血液培養が陽性となるのは侵襲性カンジダ症の50％に過ぎないが、血液培養が陽性となれば、必ず治療が必要となる。
1,3β-D-グルカン
1,3β-D-グルカン（BG）はカンジダやアスペルギルスなどほとんどの真菌（クリプトコックス属と接合菌は例外）の細胞壁成分である。 血液透析患者、アモキシシリン／クラブラン酸、アジスロマイシン、アルブミン、グルカンによる治療を受けている患者、グラム陽性菌血症などで偽陽性が報告されています。 BG検出法の使用により，好中球減少を伴う腫瘍血症患者やハイリスクのICU患者における侵襲性カンジダ症のスクリーニングに許容できる診断値が得られている． 血清中BG検出法を評価した研究のメタアナリシスでは、侵襲性カンジダ症検出のためのプール感度76.8％、特異度85.3％が得られた。
| Invasive Pulmonary Aspergillosis | |
Aspergillus is the main fungus as we should bother for fungal pneumonia in the critically ill patient.肺炎の原因は真菌であると言われています。 古典的には好中球減少症の患者さんに見られます。 しかし、最近では免疫抑制状態の一般ICU患者でも発見されるようになってきている。 ICUにおけるIPAの主な危険因子は、スペインの73のICUに入院した1753人の患者を対象とした研究で明らかになったように、ステロイドによる治療歴（オッズ比：4.5、95％信頼区間：1.73-11）および慢性閉塞性肺疾患（COPD）（OR: 2.9, 95％ CI: 1.06-8.08） です。 ステロイドで治療されている重度のCOPDは、IPAの入院患者において最も頻度の高い併存疾患です。
下気道サンプルからのアスペルギルス分離頻度は、入院COPD患者1000人あたり16.3例（20％の分離が真のIPAであるとすると、COPDにおけるIPAの実際の発生率は入院患者1000人あたり3例程度と予想）、心不全、3ヶ月以内の抗生物質治療、3ヶ月以内の累積ステロイド量>700 mg（プレドニゾン相当）とも関連していました。 肝移植は1～9％、肺移植は5～20％であり、IPAの発生頻度が最も高い固形臓器移植であった。
IPA発症の主な危険因子をまとめると、高リスク因子、中リスク因子、低リスク因子に分類される。
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表1: 重症患者における侵襲性真菌症の危険因子 ここをクリック |
臨床像
侵襲性肺アスペルギルス症は発熱、呼吸困難、胸膜痛、喀血を呈する。 喀血は血管血栓によるものが多く、特にICU患者では疑われる。
アスペルギルスの培養
培養とガラクトマンナン定量にはBALサンプルの採取が推奨される。 BALは最も感度と特異度が高い検体であり（それぞれ50％と97％）、アスペルギルス・コロニーカウントを実施すれば、その感度は上昇する。 また，IPAの確率はアスペルギルス陽性培養の数によって上昇する：5.9％（1回），18.4％（2回），38.2％（≥3回）． しかし、IPAと確定診断された患者のうち培養陽性となったのは61％に過ぎず、IPA患者の30〜50％は気道培養で細菌も分離されている。呼吸器検体中のアスペルギルスは単なるコロニー形成を示すか、IPAを示唆する可能性がある。 好中球減少症患者72％、固形臓器移植患者55％、COPD患者22％、一般ICU患者10％と、患者のタイプによって真の感染症である確率は異なる。 血液培養でアスペルギルスが検出された場合、A. terreus 41を除き、通常は汚染を意味するため、診断には至らない。
組織診断
病変部に到達でき、肉眼的低酸素症がない場合は経気管支生検が行われることがある。 切片に真菌の菌糸が見られたり、培養でアスペルギルスが検出されればIPAと確定診断できる。 ガラクトマンナン
ガラクトマンナンはアスペルギルス菌の細胞壁の成分で、組織侵入時に放出され、血清、BAL、脳脊髄液から検出される。 ピペラシリン・タゾバクタムを中心としたβ-ラクタム系薬剤投与により偽陽性が出現し，検査の特異性が低下することが報告されている43。 血清ガラクトマンナンの陽性は、1検体で>0.7を示すときとされる。 血清検査による診断の有効性は患者のタイプに依存し、好中球減少症患者では感度85％、特異度95％と最も高い。 血液悪性腫瘍患者の感度は70％、骨髄移植患者の感度は80％、固形臓器移植患者の感度は25～50％である。 COPDおよびIPAで入院したICU患者では、2回の血清測定で陽性となり、感度は41.7％、特異度は93.5％であった。
核酸
ポリメラーゼ連鎖反応による核酸の検出は、IPA診断において感度88％、特異度75％を示す。
コンピュータ断層撮影
コンピュータ断層撮影は、IPAの特徴的な徴候であるhalo sign（中心部の圧密や結節がground glass opacityに囲まれる）やair crescent sign（結節の三日月状の偏心透光）が頻繁に見られず、約5％であるため重症患者にはあまり有用ではない（中性菌患者の80％に比べ非常に低率である）。 したがって、好中球減少症患者における侵襲性アスペルギルス症の診断にのみ有用な予測因子となる。 IPAでは胸水はまれである。
IPAの予測や診断のために様々な診断基準が策定されている。
欧州癌研究治療機構/侵襲性真菌感染症協同グループや国立アレルギー・感染症研究所真菌症研究グループによる基準である。 IPAを可能性あり，確率あり，証明ありに分類し，現在もIPAの診断の基礎となっている。 この基準は古典的に研究目的で作成されたものであるが、侵襲性アスペルギルス症のリスクが高い好中球減少症患者において、IPAの存在を正確に予測できるため、臨床的に有用である。 しかし、ICUでの有用性は限定的である。 多くの場合、古典的な危険因子、CTスキャンによる典型的な徴候、非好中球のICU患者における血清ガラクトマンナン検査の頻繁な陰性化などがないため、この基準は通常のICU患者には役に立たない。 このため、重症患者におけるIPA診断とその後の意思決定のためのツールとして、いくつかの尺度が報告されている。 Vandewoudeらは、呼吸器検体からアスペルギルス属菌が分離された重症患者172人を分析し、以下の診断アルゴリズムを提案した。 この意味で、最近の多施設共同研究により、VandewoudeらがIPA診断のために提案した臨床アルゴリズムが検証された。 この研究では、アスペルギルス属菌に陽性の気管内吸引液培養を少なくとも1回行った重症患者524人が対象となり、そのうち115人は組織学的データを有していた。 世界的に見ても、陽性予測値は61％、陰性予測値は92％であった。 長期ステロイド療法を受けているCOPD患者のみを考慮した場合、陽性予測値は45％、陰性予測値は100％であり、気管内吸引培養が陽性の患者におけるIPAの有病率は20％であった。 Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) criteria for IPA
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Table 3: Diagnostic criteria for IPA in critically ill patients Click here to view |
Bulpa et al. は、プロスペクティブシリーズでは検証されていないIPAを発症したCOPD患者に関する文献の改訂に基づき、診断基準を確立した。 このアルゴリズムの問題点の一つは、呼吸器サンプルの培養が陽性であることが必要なことである。 培養が陽性でなくてもIPAは存在する可能性がある。 しかし，有病率の低いICU患者からIPAを正確に拾い上げるための感度の高いツールは，今のところ他に存在しない． そのため，非好中球のICU患者において培養を行わずにIPAを治療することは，まだ推奨されていない。 7629＞接合菌＜7629＞主に好中球減少症患者に呼吸器感染症を引き起こす 真菌症は，接合菌類ムコラ目真菌によって引き起こされる日和見感染症であり，好中球減少症患者の呼吸器感染症は，主に好中球減少症患者に呼吸器感染症を引き起こす。 臨床症状は，鼻出血性真菌症が最も多く，次いで肺感染性である。 危険因子として，好中球減少症，腫瘍性血液疾患，コントロール不良の糖尿病，重度の外傷，熱傷などが挙げられる。 CTスキャンでは通常、複数の結節像といわゆる “逆ハローサイン “を示す。 真菌症の確定診断には、組織浸潤を組織学的に証明することが必要である。 しかし、重症患者において、特に危険因子があり、X線画像に適合する場合は、常に抗真菌治療を開始する必要がある。
| 重症患者への推奨 | |
- 呼吸器検体中のカンジダは放射線学的にconventionしているので抗真菌は必要ない
- IPAの可能性として危険因子なしに呼吸器検体のAspergillusは非常に稀である。 呼吸器検体のアスペルギルス/ガラクトマンナン陽性+CTで肺病変+好中球減少患者を含むハイリスクグループは治療が必要
- High risk of aspergilosis + CTでの典型的な兆候（halo sign, crescent sign, 結節は抗真菌剤を考慮する
- 非中毒性中リスク（ステロイド使用のCOPDのように）患者 + 放射線検査で肺炎 + 呼吸器検体にアスペルギルス- → 抗真菌剤を考慮
- 低毒性中リスク（ステロイド使用のCOPDのように）患者。リスク患者＋通常の抗生物質が効かない肺炎＋呼吸器検体のアスペルギルス → FOBを繰り返し、できれば半定量的なアスペルギルス培養で確認 → 中等度または重度の増殖 → 抗真菌剤を開始
- 血液培養でカンジダ → 治療する
- 重症敗血症の呼吸器検体のアスペルギルス → 治療した方がよい。
| 結論 | |
非新生児ICU患者において侵襲性アスペルギルス症が増えているが、まだ発症率は非常に低く、培養が陽性となったら危険因子を背景に検討すべきと思われます。 カンジダ肺炎はほとんどないが、呼吸器検体中のカンジダは多巣性のコロニー形成の一部である可能性があり、他の危険因子や敗血症がある場合には治療が必要である。
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