遺伝性痙性対麻痺

HSPは、脊髄内の皮質脊髄路の末端が変性する。 下肢を支配する最も長い繊維の末端は、上肢の繊維よりもはるかに大きな影響を受ける。

細胞膜輸送の障害、特に高分子と小器官の軸索輸送の障害は、HSPの最も特徴的な遺伝的メカニズムである。 小胞体やエンドソームの膜を形成するスパスチン（SPG4）やアトラースチン-1（SPG3A）など、いくつかのタンパク質がそのような候補として知られている。

ミトコンドリア機能障害は、HSPを引き起こす第二のプロセスである。 パラプレギン(SPG7)はそのような機能不全の発症の候補である。 これはミトコンドリア内膜にあるアデノシン三リン酸（ATP）̶̶依存性のタンパク質分解複合体であるm-AAAプロテアーゼの一部で、タンパク質の質を制御し、リボソームの組み立てを調節している。

HSPのほとんどの症例では、長い軸索の末端の障害が主な問題で、ミエリンの喪失はほとんどなく、ミエリンに異常はない。 しかし、まれにX連鎖性のHSPがあり、ミエリン蛋白の遺伝子変異が関連しています。 この型のHSPの患者は一般にミエリン異常の証拠を示し、これが軸索機能に影響を及ぼすことが知られています。 中枢神経系(CNS)の髄鞘形成に関わる遺伝子は、軸索の安定性に関わる遺伝子よりもHSPに関わる可能性は低いが、これらの遺伝子を考慮しなければならない。

Agostaらの研究は、HSPとして指定されている様々な神経疾患は共通の神経変性カスケードを共有していると示唆していた。 磁気共鳴画像（MRI）により，異なる臨床像の患者において，運動，連合，小脳の白質路と頸髄に，健常対照と同様の病変が存在することが明らかになった。

遺伝学

現在、80以上の遺伝子座が同定されている。 常染色体優性の患者を持つ家系と常染色体劣性および散発的な患者を持つ家系が存在する。 日本におけるHSPの報告で、Kohらは、常染色体優性遺伝子の35%、常染色体劣性遺伝子の52%で原因遺伝子が見つからなかったと述べている。

純粋なHSPの多くは常染色体優性であるが、複雑型は常染色体劣性になる傾向がある。 純粋な常染色体優性のHSPに関しては、SPG4、SPG3A、SPG6が家族の70-80%を占めている。

SPG4 HSPは最も一般的な優性遺伝性HSPで、その約40%に相当する。 Hazanらは、SPG4（タンパク質、スパスチン）と呼ばれる新規遺伝子の変異がこの疾患の原因であることを発見した。 SPG4の表現型とスパスチンの機能に関する洞察は、SPG4 HSPにおける軸索変性の仮説、例えば直接的な細胞骨格の不安定性、ミトコンドリアの分布異常、軸索輸送異常の他の結果などに関わる有益な情報をもたらす可能性があります。

第2の常染色体優性HSP（SPG3A）はバンド14q11-q21に連鎖を示し、症例の約10％を占めている。 これもまた純粋なHSPである。 症状は通常、幼児期に始まり、多くの場合、非進行性です。 SPG3Aの遺伝子検査は市販されている。

3番目の常染色体優性のHSPであるSPG6は、band 15q11.1に連鎖している。 症状は10代後半から始まる。 この血族は、他の連鎖を持つ典型的なHSP家系よりも重度の障害を発症する罹患者を多く含んでいる。 発症率は年齢に依存し、高い。 常染色体優性遺伝には、SPG8、SPG10、SPG13、SPG31、SPG33があり、

SPG5、SPG7、SPG11が常染色体劣性遺伝に関与している。 純粋なHSPの家系ではband 8q12-q13への連鎖が証明された(SPG5 HSP)。 SPG7 HSPはパラプレジンをコードする遺伝子の変異と関連しており、常染色体劣性遺伝性HSPの約5%を占めている。 このタイプの変異は、純粋なHSPと複雑なHSPの両方の表現型を生み出します。

SPG11 HSPは、薄い脳梁を特徴とし、認知障害と重度の軸索神経症を含む臨床的に特徴的な型である。 Faberらの研究によると、SPG11 HSPでは神経細胞の脆弱性が選択的に存在し、白質病変は早熟で広範囲、その後の灰白質変性は限定的だが進行性であることが示された。

X-linked HSPは複雑だが稀であり、純粋なHSP症候群と複雑なHSP症候群の境界は曖昧である。 SPG1 HSPはL1細胞接着分子(L1CAM)の遺伝子の変異と関連している；これらの変異は水頭症、痙性、運動失調、精神遅滞、親指の内転と関連している。

SPG2HSPはバンドXq21-q22にあるプロテオ脂質蛋白の遺伝子における重複変異に関連している。 この遺伝子の変異は複雑なX連鎖性HSPや，髄鞘形成不全のPelizaeus-Merzbacher症候群にも関連している。 もう一つの稀なX連鎖型のHSPが報告されている（SPG16との関連）。 HSPは、四肢麻痺、運動性失語症、視力低下、軽度の精神遅滞、括約筋障害などの症状を呈します。

遺伝子型と表現型の相関

X染色体、2p、8q、14q、15q、16qにHSP遺伝子座が特定され、これらの遺伝子座に障害が関連している家族、また、これらの遺伝子座を除外したHSP家族で表現型を比較できるようになる。

これまでのところ，遺伝的に多様な常染色体優性HSP（2p，14q，15qに関連するもの）は，臨床的にも電気生理学的にも類似しているようである。 この観察から、異なる異常遺伝子産物が共通の生化学的カスケードで相互作用し、同様のパターンの神経細胞変性をもたらす可能性が示唆される。

この障害は、14qにリンクした血族よりも15qにリンクした血族でより重症であると考えられる。 14qに連鎖した疾患を持つ近親者の研究では、車椅子を必要とした患者は1人だけであった。

2pにリンクした常染色体優性遺伝の近縁種は、(1)原型的な思春期または成人発症の進行型、(2)よりまれな小児発症の比較的非進行型の形態を示した。 これらの血統における患者の症状発現年齢や進行の程度が大きく異なることから、完全な表現型は同一遺伝子の異なる変異や修飾遺伝子の効果によって影響を受けることが示唆された

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