補正QT間隔延長：ST上昇のない急性冠症候群患者における心血管リスクの新しい予測因子｜Revista Española de Cardiología

INTRODUCTION

最近発表された研究では、虚血カスケードの古典的な概念が修正されて、研究対象の100%のケースで、虚血で起こる最初のイベントは補正QT（QTc）間隔の延長であると示されています。1 QTc間隔の異常な延長は、不安定狭心症（UA）2またはST上昇型急性心筋梗塞（AMI）の患者において報告されています。 さらに、この変数は、AMI後の不整脈死の独立した予測因子であることが判明している4,5。この観察に沿って、ACTION試験は、冠動脈疾患患者において、430ミリ秒より長いQTc間隔は3枝疾患と同等の死亡予測因子であることを示した（オッズ比 , 1.52 vs OR, 1.14）6; 但し、この試験は安定冠動脈疾患を有する患者を対象にして実施したものである。 UAまたはAMI7,8患者で検出されたQTc間隔の延長は、満足のいく心筋再灌流術の48時間後には正常値に戻った。 血管形成術を受けた患者でこの間隔が正常化することは、十分な再灌流が行われたことの指標となると推測されている9

我々は最近、QTc間隔の延長がUA患者における独立したリスクマーカーであることを報告した10。 本研究の目的は、非ST上昇型急性冠症候群（NSTEACS）と診断され、急性虚血性変化の証拠を示さない正常心電図（ECG）を持って冠動脈治療室に入院した患者におけるQTc間隔の延長の予後価値を実証することであった。

METHODS

Patients

1995年1月から，ブエノスアイレスのHospital Interzonal General de Agudos Eva Perón（高度複雑例と一般医学を専門とする地方大学急性期病院）の冠動脈治療室に入院した連続426例を研究対象とした。 アルゼンチン、ブラウンバルト基準で IIB または IIIB に分類された UA および非 ST 上昇型 AMI における QTc 間隔の挙動を調査することを目的とした。 UAの定義は、生化学マーカーの上昇を伴わない典型的な狭心症性疼痛で、心電図変化を伴うか伴わないものとした。 入院後24時間以内に測定された心臓トロポニンT（cTnT）値30.04ng/mLまたはクレアチンキナーゼMB分画（CK-MB）＜6635＞5％は異常とみなされ、ある程度の壊死がある患者とこの合併症の生化学的証拠がない患者（UA）の区別に役立てられた。

ACC/AHAの基準によるST上昇型（transmural）AMIの心電図による記録は1例もなかった12。 本研究の特定の目的に沿うため、過去6ヶ月以内に行われた心電図と比較して、心電図が正常な患者（n=39）または虚血性変化の新規発症がない患者（n=16）だけを対象としたことを指摘したい。 心電図が正常でなかった後者16名は、AMIの後遺症（n=13）、左前血栓（n=2）、完全右脚ブロック（n=1）であった。 10

当院では2001年11月12日からcTnT測定が導入されたため、328例の未測定症例はプロトコールに含めることができなかった。 残りの98例のうち、新たに陰性T波が出現した41例、重症心不全1例、QRS複合時間30.12秒の1例は除外した。 患者選択の際に考慮したその他の除外基準は、二次性不安定狭心症、AMI後狭心症、重症弁膜症または心筋症、血清カリウム濃度3.5mEq/mL、入院時に何らかの抗不整脈薬またはQTc間隔を修飾しうる薬剤による治療、ウォルフ-パーキンソン-ホワイト症候群、心房細動、心房粗動、心室または心房性早発といった不整脈などである。 除外基準を適用して残った55名の患者を研究対象者とした。 29例（52.7％）では冠動脈造影により疾患の冠動脈起源が確認されたが、14例（25.5％）では冠動脈疾患の既往があり、残りの12例（21.8％）では虚血を誘発する機能検査が実施された。 冠動脈疾患の重症度を評価するために冠動脈造影が行われた29例については、25例に有意な閉塞性病変が観察され、4例に正常冠動脈が観察されました。

心機能は，次の3つの基準のうち2つが満たされた場合に正常とされた：a) 短縮率325% b) 僧帽弁E点中隔分離 c) 収縮機能が保たれていることについて，経験豊富な2人の心エコーの間で同意が得られたこと。 入院時には，全員がアスピリン，ヘパリン，ニトログリセリン静注，アテノロールによる通常の治療を受けた。 633>

すべての症例で入院時に12誘導心電図を行い、直近の狭心症の発症から6時間以上経過してから血液サンプルを採取した。 cTnT値は認可された市販の試薬を用いて化学発光法により測定した。 30.04ng/mLの濃度は心筋傷害を示すと考えられた。 さらに、入院時にNSTEACSの血栓溶解療法（TIMI）スコアに従って各患者のリスク層別化が行われた13。

すべての患者は、本研究に参加する前に、地元の倫理委員会によって承認された、書面によるインフォームドコンセントを行った。

臨床的特徴、追跡調査、研究の目的

研究登録時の変数は、年齢、性別、身長、体重、動脈血圧、心筋梗塞歴、高血圧、糖尿病、喫煙、高コレステロール血、冠動脈疾患の家族歴、脳血管疾患、冠動脈形成の既往であった。 末梢血管疾患を有する患者はいなかった。 633>

ベースラインの特徴付けの後、すべての患者は退院後1ヶ月のフォローアップを受けた。

退院後30日間に観察された臨床イベント（複合エンドポイントを構成する）は、心臓関連死、非致死性心筋梗塞（ACC/AHAの基準に従って定義された。 心筋梗塞（ACC/AHAの基準：心臓酵素値の上昇、特徴的な心電図変化、20分以上続く典型的な胸痛）、狭心症の再発、虚血誘発の機能検査陽性、臨床リスクまたは血行力学的リスクが高いことを示す基準による経皮または外科的再灌流の必要性である。

補正QT間隔の測定

意思決定に関与しない独立した経験豊富な2人の治験責任医師（FGとSL）が，我々のグループが行った以前の研究で説明したように，手持ちの機器と拡大鏡を用いてQTc間隔の手動測定を実施した10。 各患者について、入院時、12、18、24時間後、およびその後毎日記録された測定値を解析した。 入院時から24時間後までに行われた心電図の測定値から得られた最長のQTc間隔を最終的な値とした。 心電図記録は12誘導と標準ゲインを含み、Schiller Cardiovit AT-1 ECG (Schiller AG, Baar, Switzerland) を用いて行い、各患者の臨床状況に応じて、痛みのある時または痛みが治まった後にトレースを取得した。 QT間隔は、QRS複合体の始まりから、T波が等電位線に戻る点、またはT波とU波がある場合はその間の直下点として定義されるT波の終わりまで測定された。 すべての心電図において、QT間隔を前置誘導V2、V3、V4で測定したのは、第一に、T波がこれらの誘導で最大の振幅を獲得し、第二に、2人の観察者間で最も一致することと一致するためである14,15。 その後、2人の治験責任医師がそれぞれ算出した平均値を再び平均し、この最終値を解析に考慮した。 これらの観察者間の変動は、相対リスクに基づいて計算され、式によって決定された。 (ここで、A と B は 2 人の観察者それぞれが行った測定の QTc 間隔である16。 心拍数で補正した QT 間隔を得るために、Bazett の公式が採用された17。 補正後のQT間隔が男性で0.45秒以上、女性で0.47秒以上の場合、異常延長と判断した。 連続変数の分布の正規性の解析には Kolgorov-Smirnov 検定を用い、適宜、対応のない t 検定または Mann-Whitney U 検定により比較した。 比率は、期待値が30.04ng/mL、QTc間隔が0.458秒（受信者動作特性曲線が提供する最適カットオフ点）であればχ2検定またはフィッシャーの正確検定を用いて比較した。

帰無仮説が95%以上の信頼水準で否定できる場合、違いは統計的に有意と見なした。 SPSS 15.0統計ソフトウェアパッケージ（SPSS, Inc, 633>

RESULTS

入院時，39人（71％）は心電図が正常だった。冠動脈疾患の既往がある残りの16人（29％）では，心電図は異常だったが，以前の心電図と比較して，新たに発症した急性虚血性変化は明らかにならなかった。 臨床的イベントが報告された患者（A群）と報告されなかった患者（B群）の臨床的および人口統計学的特徴を表2に示す。

平均QTc間隔がイベントのあった群で長かったこと（0.633>

各性別のQTc間隔の基準値に基づくと，A群では17人（81％）で延長していたのに対し，B群ではわずか6人（17.6％）だった（P=.0001，表2）。 ROC曲線の解析と一致するように、臨床的イベントの予測に関してQTc間隔の最適なカットオフポイントは0.458秒であり、感度と特異度はそれぞれ76.2％と88.2％だった（ROC曲線下の面積は0.825に相当；図1）。 臨床イベントに対して最高の感度と特異度を持つQTc（補正QT）間隔のカットオフ点（QTc=0.458秒）を設定するために構築したROC（Receiver Operating Characteristic）曲線

二元ロジスティック回帰による調整後、QTc間隔が唯一の独立リスク変数であることがわかった（OR、 19.8; 95％信頼区間 , 4.8-80.5; P=.001 ）。 TIMIリスクスコアはcTnT（P=.09）と同様、複合エンドポイントの独立した予測因子から除外された（P=.13）。 このモデルでイベントの予測因子とならなかった他の変数は、年齢（P=.09）、性別（P=.16）、喫煙（P=.07）、高コレステロール血症（P=.09）、糖尿病（P=.23）、高血圧（P=.51）、梗塞歴（P=.88）、左心室機能不全（P=.06）であった。 cTnT値とQTc間隔の間に正の統計的有意な相関があったことを指摘しておく（Pearson correlation = 0.78; P

イベントの発生率は、他の研究集団と比較して、TIMIリスクスコアが中央値以上、QTc間隔30.458秒の患者でより高いことがわかった。

考察

本研究の結果は，入院時に心電図が正常であった，あるいは新たに発症した虚血性変化がなかったNSTEACS患者において，QTc間隔が退院後30日までの有害心血管イベントを予測することを初めて証明するものであった。

我々の知見の関連性は，入院時に正常な心電図が記録されているか，新たに発症した虚血性変化がないにもかかわらず，QTc間隔が延長した患者は心血管イベントのリスクが19倍も高かったという事実にある。 QTc間隔の測定は、予後バイオマーカーとして広く認められているトロポニンの測定に加え、この患者集団における診断と予後の解釈のための強力なサポートとなることは間違いないだろう。 今回の知見に基づき、NSTEACS患者における心血管イベントのリスクを示すQTc間隔として0.458秒が採用されるべきである。 このカットオフポイントは，Jiménez-Candilらが最近報告したものと非常に類似している18

心血管系イベントを経験しなかった患者と比較すると，退院後30日までに死亡，AMI，経皮的または外科的血行再建の複合エンドポイントに達した患者は，QTc間隔がより長かった。

今回の結果は、急性心筋虚血により入院時の心電図パターンが異常な患者において、QTc間隔が心血管リスクの早期マーカーとして有用であるという、我々の以前の結果やJiménez-Candilらによる急性冠症候群患者の結果を確認し、さらにその延長線上にある。10,18

本研究では、QTc間隔の延長とcTnT値との間に正の相関も見いだした。 後者の観察は、QTc間隔の延長が心筋虚血だけでなく、限局した局所壊死（マイクロネクローシス）の存在に関連した心筋損傷と関連していることを示唆している可能性がある。 我々の知見と一致して、Doven ら19 は、UA 患者において QT 分散と cTnT 値の間に直接的な関係を観察している。 同様に、Rukshinら20は、QTc間隔の延長は、心筋損傷の証拠を示さないUA患者よりも非Q波AMI患者でより顕著であると報告している。

1990年にRenkinら21は、UA患者で心筋破壊の存在を示す陰性T波の持続を認めた一連の経験を記録した。 興味深いことに、彼らの論文で例として採用された心電図は、冠動脈形成術の前に行われ、QTc間隔の延長の存在を明らかにしたものであった。

我々の追跡調査は比較的短く、より長期的な結果は不明であるが、Jiménez-Candilら18は最近、NSTEACSで入院時にいくつかのタイプの心電図異常を有する患者427人のシリーズにおいて、QTc間隔が短期および最長1年間のリスクの予測因子であることが判明したと報告している。

ある意味、入院時に心電図が正常または異常であっても新たに発症した急性変化がないことを考えると、我々のシリーズにおけるイベントの発生率は驚くべきものであった。 この事情に加え，彼らは平均TIMIリスクスコアも低めであった。 しかし、すべての患者が多くの危険因子を有し、入院時には無症状であった。52.7％の患者の臨床経過は冠動脈造影の必要性を示しており、30％は過去にAMIを発症していた。 A群の患者のうち21名が臨床的イベントを経験し、その52％で入院時にQTc間隔が延長していた。 これらのことから、QTc間隔の延長は、NSTEACSで入院し心電図が正常な患者において、心血管リスクの良好な予測因子であり、有用な診断ツールになる可能性があることが示された。

冠動脈疾患患者におけるQT分散の増加と不整脈による死亡の発症との関連を報告した他の著者によって発表された肯定的な意見と矛盾する興味ある疑問点として、我々の研究の参加者には重度の心室性不整脈や不整脈による死亡はなかった22）。 したがって、我々の患者におけるQTc間隔の延長は、不整脈ではなく虚血のリスクの予測因子であった。

Study Limitations

我々の研究の最も弱い点はおそらく患者数であり、これは不安定な結果につながり、独立変数として有名な予後予測因子であるTIMIスコアおよびcTnTを除外した理由となり得る。 55名の患者を対象とした理由は、募集が1施設のみで行われ、入院時に心電図が正常であるか、過去6ヶ月以内に行われた心電図との比較で新たな発症を示さなかったNSTEACS患者であることが条件であったためであった。 この最後のポイントは、患者を選択する際に決定的なものとなった。 同様に、当初から退院後すぐにQTc間隔をリスク予測因子として評価することを目的としていたため、フォローアップ期間が短かった（退院後30日まで）のだが、もっと長いフォローアップ期間を設定していれば、結果にばらつきが出る可能性は否定できない。 いずれにせよ、この患者集団では想定されていなかった他の要因によって影響されたかもしれないこの結果を、将来、より多くの患者シリーズで確認することが必要であろう。

CONCLUSIONS

我々のデータは、正常な心電図または新たに発症した急性虚血性変化を示さないNSTEACS患者におけるQTc間隔の延長が心血管リスクの独立予測因子であり、0.458秒が考慮に入れるべきカットオフ点かもしれないということを示すものである。 しかし、QTc間隔の予測値を確認し比較するためには、より多くの患者を含む研究が必要であることを認識している。

ABBREVIATIONS
AMI: acute myocardial infarction
cTnT: cardiac troponin T
ECG: electrocardiogram
NSTEACS: non-ST-elevation acute coronary syndrome
QTc: 急性冠症候群（acute myocardial infarction）。 corrected QT interval
ROC: Receiver Operating Characteristic
SD: standard deviation
TIMI: thrombolysis in myocardial infarction UA: unstable angina

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