腎移植患者におけるCorynebacterium urealyticumによる尿路感染症。 閉塞性尿路症やグラフト不全の原因として過小評価されている-前向きコホート研究の結果-
On 11月 25, 2021 by adminAbstract
Background. Corynebacterium urealyticumは尿路感染症やencrusting cystitisまたはpyelitisの原因菌である。 腎移植患者における本感染症に関する情報は、症例報告に基づくものである。 我々は、この集団に対する初の前向き疫学研究を伝える。 C. urealyticumによる尿路感染症のスクリーニングを受けた腎移植レシピエント163人のコホートを選択した。 C. urealyticumの培養には長期培養と特殊な培地を使用した。 コホートは平均26.2カ月（標準偏差，8.7，範囲，1～36カ月）観察された。 リスク因子とアウトカムが評価された
結果 ベースライン時、163例中16例（9.8％）がC. urealyticum細菌尿を有していた（6例は無症状、9例は急性膀胱炎、1例は包皮性腎盂炎）。 尿路C. urealyticum感染の独立した危険因子（多変量解析で評価）は，前月中の抗生物質投与（オッズ比，8.04；95％信頼区間，1.57-41.06; P=.012），腎瘻造設歴（オッズ比，51.59；95％信頼区間，3.62-736.06；P=.004），皮膚コロネーション（オッズ比，208.35；95％信頼区間，21.54-2015.22；P<.001）である． 5072>1ヶ月未満の尿路感染症状の有無（オッズ比27.7；95％信頼区間2.55-300.5；P=.006）および閉塞性尿路症（オッズ比25.9；95％信頼区間4.43-152.31；P<.001）は、C. urealyticum細菌尿を有する患者ではフォローアップ中により頻繁に発生した。 C. urealyticum細菌尿は，特異的に検査した場合，腎移植患者において従来考えられていたよりも多く，閉塞性尿路障害と密接に関連している。 腎移植後の経過観察中に感染を治療することの妥当性を確立するための今後の研究が必要である。
Corynebacterium urealyticum（旧名：Corynebacterium group D2）は、尿路に特別な向性を持つグラム陽性桿菌である。 この細菌はストルバイト結石を合成し（ウレアーゼ活性が強いため）、包皮性腎盂炎や膀胱炎を発症することがある。 腎移植患者の場合、この菌の感染が閉塞性尿路症、グラフト不全、グラフト損失と関連していることが報告されています。 本研究では、腎移植レシピエントのコホートを臨床的および微生物学的観点から前向きに観察し、この細菌感染症のリスク因子と影響を評価した
Methods
研究デザイン。 本研究は、>2000件の腎移植が行われている1300床の大学病院12 de Octubreで展開された。 プロトコルは現地の臨床研究倫理委員会（University Hospital 12 de Octubre, Madrid, Spain）にて承認された。 13ヶ月の間に，163名の腎移植レシピエントを前向きに募集した。 腎移植病棟に連続通院した100名と、腎臓内科の病棟に2日間連続入院した63名（募集時に尿路感染症の症状があったかなかったか）である。 入院した63例中25例が過去7日間に腎移植を受けた患者であった。 レシピエントは全員，移植後6カ月間はコトリモキサゾールの予防投与を受けた
管理およびフォローアップ。 募集時に以下の患者データを収集した。 年齢、性別、移植日、前月の尿路感染症（あり・なし）、急性拒絶反応のエピソード数、前月の抗生物質使用、免疫抑制の種類、閉塞性尿障害の有無、泌尿器系操作の履歴（移植後の泌尿器系手術、膀胱鏡、ネフロストミー、尿管カテーテルの挿入、>1ヶ月の尿道カテーテルの挿入）であった。 採用初日に全患者の尿培養と鼠径部皮膚培養を行った。
尿培養および/または皮膚培養がC. urealyticumに陽性の症例は、毎月評価を行った。 各訪問時に、患者に尿路症状（下部尿路症状、移植片上の腹痛、尿中の血液または結石の存在）の有無について尋ね、尿pHおよび沈渣を評価した。 尿および鼠径部皮膚の培養は、各訪問時に新たに実施した。 長期フォローアップでは，入院日数，腎機能，急性拒絶反応のエピソード数，グラフト損失および死亡率，尿路の誘導処置の必要性，尿路感染症の数などのアウトカム項目を収集した。 尿サンプルはクリーンキャッチ法または尿道カテーテルで採取した。 標準培地2種（5％羊血液寒天培地、MacConkey寒天培地）とC. urealyticum選択培地1種の全面に、計量した尿（5 μL）をストリークして接種した。 選択培地には，心臓注入寒天（40 g/L），l-システイン（0.128 g/L），尿素（20 g/L），フェノールレッド（0.01 g/L），グルコース（10 g/L），Tween-80（10 g/L），ポリミキシンB（2500 U/L），アズトレオン（16 mg/L），フォスフォマイシン（50 mg/L）およびアンホテリシンB（2 mg/L）を含むものを使用した。 培地の確定pHは6.8であった。 尿沈渣はすべての検体について顕微鏡で評価した。 鼠径部の皮膚コロニー形成の研究では，検体は鼠径部の2 cm2の皮膚領域から採取された． 皮膚は、他の場所で説明されているように、洗浄液で湿らせた綿棒で30秒間こすりつけた. この液を洗浄液で希釈（1：100）し，選択培地を含むプレート2枚に両液（希釈液および原液）10 μLを接種した． C. urealyticumと疑われるコロニーをグラム染色で検査した。 コリネ型細菌は，クリステンセン尿素寒天培地および5％羊血液寒天培地上にストリークした． C. urealyticumの同定は，API Coryne systemを用いて行った． 抗菌薬感受性は，Mueller Hinton寒天培地と5％羊腸血を用いた寒天平板希釈法により全C. urealyticum株に対して行った． 下部尿路感染症状に加えて白血球尿があり，C. urealyticumが2回陽性となった尿サンプルをもって，C. urealyticumによる膀胱炎と判断した。 無症状でも尿培養でC. urealyticumが陽性であれば，尿路コロニー形成が起こっていると判断した． 膀胱炎は任意に急性（症状発現期間3637>4週間）または慢性（症状発現期間5072>1カ月）に分類した。 腎盂腎炎は，発熱（>38℃），脇腹痛または腎臓移植片上の腹痛があり，尿および/または血液中にC. urealyticumが検出された場合と定義した． 包皮性膀胱炎は，潰瘍性病変を伴う膀胱粘膜の慢性炎症とストラバイト結石の存在により膀胱鏡で診断された． 包皮性腎盂炎は，外科的検査で骨盤にストルバイト結石が存在することで定義した。 連続変数は、検査結果が正規分布のものについては平均値±SDで表した。 疇疇変数はパーセンテージで表した。 連続変数の比較にはStudent’s unpaired t testを、割合の比較にはχ2検定またはFisherの正確検定を使用した。 すべての統計学的検定は両側で行い、統計的有意性の閾値はP<.05とした。
単変量解析で統計的に有意な変数（P<.05）は、順行段階ロジスティック回帰（SPSSソフトウェア、バージョン12）を用いて多変量モデルに導入された。7686>
Results
腎移植患者163名（男性107名、女性56名）が研究に参加した。） 平均年齢は44.8±12.9歳（範囲：18～70歳）であった。 ベースライン時の培養の結果，尿中のC. urealyticumは16名（9.8％），皮膚へのC. urealyticumのコロニー形成は22名（13.5％）となった。
危険因子の検討。 ベースライン時のC. urealyticumによる細菌尿のリスクファクターを表1にまとめた。 単変量解析で求めた危険因子は、年齢（平均年齢、細菌尿あり50.8歳対細菌尿なし44.1歳、P<.05）、女性性（P<.05）、前月に何らかの原因による尿路感染症（P<.001），前月の抗生物質投与（P<.01），1カ月未満の尿道カテーテルの存在（P<.05），腎瘻造設の経験（P<.05），C. urealyticumによる皮膚コロニー化（P<.001）であった． 多変量解析では，以下の独立した危険因子が検出された：前月の抗生物質投与（OR, 8.04; 95% CI, 1.57-41.06; P=.012），腎瘻術の経験（OR, 51.59; 95% CI, 3.62-736.06; P=.004 ），およびC. urealyticumの皮膚コロネーション（OR, 208.35; 95% CI, 21.54-2015.22; P<.001).
腎移植レシピエントにおけるCorynebacterium urealyticumによる細菌尿の募集時の危険因子。
腎移植レシピエントにおけるCorynebacterium urealyticumによる細菌尿の募集時のリスク因子
臨床および微生物学的データ。 C. urealyticum細菌尿の患者は16名（無症状者6名、急性膀胱炎9名、包皮性腎盂炎1名）であった。 膀胱炎の症状は，他の細菌によって生じるものと同様であった． 10名中9名はC. urealyticumが初めて尿から分離されたときに症状が出現したが，残りの1名は尿から初めて分離されてから1ヵ月後に症状が出現した． 表2は，細菌尿を認めた患者の検査データである。 有症者は無症状者に比べ，アルカリ尿（pH >7），血尿，ストルバイト結石が多くみられた． 表2
Corynebacterium urealyticumによる細菌尿を有する腎移植レシピエントの募集時の検査室特性。
募集時にCorynebacterium urealyticumによる細菌尿を認めた腎移植レシピエントの検査特性
有症状者10名中9名が尿中のCoonly-forming units（cfu）/mL>2.5×104を呈示した． 一方，無症状者では全員が<2.5×104 cfu/mLを示した． C. urealyticumは16株中15株（93％）が選択培地で生育したが，羊血液寒天培地では16株中3株（18％）のみ生育した． したがって，選択培地は尿中のC. urealyticumの回収率を5倍高めることができた（P<.001）． さらに，従来培地で分離した3例では，48時間培養前に菌の存在を確認できなかった． 分離されたC. urealyticumはいずれもvancomycinとteicoplaninに感受性を示し，その他の抗生物質には異なる耐性を示した（表3）
Corynebacterium urealyticum分離株の抗菌薬感受性．
Corynebacterium urealyticum分離株の抗生物質感受性
治療と経過観察。 C. urealyticumによる細菌尿を呈した有症者8名にteicoplanin（100～400 mg/日，14日間筋肉内投与），2名にvancomycin（20～40 mg/kg/日，14日間投与）を投与した。 無症状の2例には予防的にteicoplaninが投与された。 7686>
コホートの平均追跡期間は26.2カ月（SD, 8.7; range, 1-36カ月）であった。 細菌尿、C. urealyticumによる皮膚コロニー形成、またはその両方を有する被験者の経過は以下の通りであった。 初回治療を受けた有症状者10名中3名が，その後3ヵ月間に有症状細菌尿を再発させた． 7686>
C.urealyticumの細菌尿を認めた者と認めなかった者の転帰を比較した。 細菌尿のある症例では以下の事象が多かった（表4）：＜5072＞30日間の入院（P<.05）、外科的誘導処置または腎瘻の必要性（P<.001）、＜5072＞3回の尿路感染（P<.05）、＜5072＞1ヶ月の尿路感染症状の存在（P<.001）。 多変量解析では，長期追跡中のC. urealyticum細菌尿と独立して関連する2つのイベントがあった：>1か月間の尿路感染症状の存在（OR，27.7; 95% CI, 2.55-300.5）および閉塞性尿路疾患（OR, 25.9; 95% CI, 4.43-152.31）であった。
Corynebacterium urealyticum分離株の抗菌薬感受性。
Corynebacterium urealyticum分離株の抗生物質感受性
討論
これまでの報告で、Crynebacterium urealyticumはC. urealyticum感染症とその合併症について報告されているが、腎移植患者のコホートにおいてこの感染症の有無を前向きに検索した研究は、我々の知る限り、今回が初めてである。 また、腎移植患者における尿路感染症の発生頻度も9.8％と算出された。 この頻度は、入院している一般集団で検出された頻度（1つの研究では0.1%、別の研究では0.33%）よりもはるかに高いものです。 本研究では、尿中の細菌数をすべて陽性とみなしていることに注意が必要である。 しかし，C. urealyticumが＜5072＞105cfu/mL検出された培養物のみを考慮しても（163件中5件），その頻度は3％と，非選択集団よりも高い. 腎移植患者はこの種の感染症の非常に高いリスク集団であると考えるべきである。
この細菌による皮膚コロニー形成は尿路感染症の独立した危険因子であったが、このスクリーニング手法を臨床ルーチンに導入するほど発生率は高くないと考えられる。 尿検体中の本菌の系統的なスクリーニングはおそらく必要ないが、腎移植患者が以下のいずれかを経験している場合は検討すべきである：慢性尿路感染症状で従来の尿培養が陰性、アルカリ尿（pH >7）、膿尿または顕微鏡的血尿で他に説明がつかない、ストラバイト結晶の発現、閉塞性尿障害、包皮性膀胱炎・腎盂炎。 C. urealyticumは選択培地や長期培養後にのみ検出されるため，尿を培養に回す際には臨床的な疑いを微生物学者に伝えることが重要である。
我々の研究では，尿路の操作（腎瘻を含む）の経験がC. urealyticum感染と有意に関連していた． 一方，この感染は閉塞性尿路症発症の独立した危険因子であった。 このような悪循環におけるC. urealyticumの役割を評価することは難しい。
コホートのサイズのため、感染症の治療による影響を判断することはできなかった。 本研究では，症候性感染症患者に対してバンコマイシン（静脈内投与）またはteicoplanin（筋肉内投与）を投与していた。 今後，この尿路感染症の治療に対するlinezolidなどの経口剤の臨床的有用性を検証する必要がある。 LinezolidはC. urealyticumに対してin vitroで良好な活性を示したが，臨床での使用経験は報告されていない。 本研究では，無症状者に対する予防的治療の妥当性を評価するには十分な規模とはいえない
。 患者は系統的に選択されたものではなく、移植後の経過時間に関係なく、診察室や病棟に通院している連続した腎移植患者であった。 ベースラインで尿や皮膚からC. urealyticumが分離されなかった患者は、新たな培養によるフォローアップを行わなかった。 本研究の結果，C. urealyticumによる尿路感染症は，腎移植レシピエントにおいて十分に診断されていない感染症であると結論づけた． 主にアルカリ尿，ストラバイト結石症，「無菌性」膿尿を呈する閉塞性尿路感染症の腎移植レシピエントに対して検討すべき感染症である． その治療は、包皮性膀胱炎や包皮性腎盂炎などの新たな合併症の予防に決定的となりうる。
謝辞
英語版の原稿を修正していただいたMartin J. Smyth氏に感謝する。 F.L.-M.はFundación Mutua Madrileñaの助成を受けた。
利益相反の可能性。 全著者：利益相反はない。
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