特異的言語障害の生物学的マーカーとしての2D：4D指比の使用｜Anales de Pediatría

はじめに

2D：4D指比は人差し指と薬指の長さの商で、妊娠第1期におけるアンドロゲン化の間接マーカーとされています。 1いくつかの研究により、出生前のテストステロンレベルと大脳半球の発達との関連性が示されており、右半球の成熟または左半球のプログラム細胞死の促進を誘導することが分かっています2。 このような大脳構造の非対称性は、言語を含む様々な認知機能に影響を与えます。3 したがって、いくつかの研究では、空間能力4と言語5、特に語彙と流暢さの分野の発達における性的二型の存在にテストステロンや他の出生前ホルモンが重要な役割を果たすことが実証されています6。

出生前のアンドロゲン化と言語発達の間のこの関連を考慮して、GeschwindとGalaburda7は、出生前のテストステロンへの曝露の増加は、女性に比べて男性における言語および学習障害の高い発生率と関連するだろうという仮説を立てました8 。-さらに、この関連の証拠を発見した研究では、効果の方向性、つまり、言語問題が2D：4Dの数字比が高いか低いかと関連しているかどうかを、一般集団または臨床集団のいずれにおいても、しっかりと立証できませんでした14

これまでの研究で得られた矛盾した結果から、アンドロゲン化の程度と異なる言語問題、またこの関連における非言語的知能の役割との関連性を引き続き調査することが必要とされています。 その意味で，他の発達障害がないにもかかわらず言語障害を持つ罹患者がいることから，この比率を特定言語障害（SLI）と関連付けて研究することが重要であろう15。 さらに、SLI患者を対象としたこのテーマの研究は知られておらず、2D：4D比とSLIの関連を確立することは、SLIの早期診断と治療に貢献する有用な生物学的マーカーを提供することになるであろう。 SLI患者の神経画像研究では、大脳半球の体積非対称性の正常パターンからの逸脱が示されており17、これは出生前に高濃度のテストステロンに曝露されたことで説明できる可能性があります3,18,19。

さらに、いくつかの研究により、SLIと様々な行動障害との関連性が見出されており20-22、霊長類を含むこの関連性が研究されてきたすべての種において、出生前のアンドロゲン化が攻撃的行動を増加させることが分かっている23。 したがって、SLIの子供では、出生前の曝露の増加が、言語障害だけでなく、攻撃性の増加から生じるであろう行動上の問題を説明できるかもしれません。

SLIの生物学的マーカーを特定することを最終目的とし、2D：4D桁比と言語発達および適応行動の間に相関があるという仮説のもと、我々は以下の目的で研究を行った：a）SLIの子供と正常言語発達の子供における2D：4D桁比の比較、b）言語障害の存在に関連する行動問題の記述、c）SLIの子供の2D：4D桁比と攻撃的行動との相関を分析することであった。

参加者と方法参加者

サンプルは5-8歳の男児33名で、2つのグループに分けられた。 症例群には当初SLI（DSM-5基準による特異的言語障害または言語障害）の男児17名が含まれていたが，1名はその後の脳波検査でてんかん様放電を認めたため，もう1名はSLIの診断除外基準の1つであるRavenテストが13％台であるため事後的に除外せざるを得なかった。 症例の平均年齢は6.19歳であった。 全員がカタルーニャ語とスペイン語のバイリンガルで、マジョルカ島（バレアレス諸島）に居住していた。 対照群は、同じ島に住む16人の少年で、同じくバイリンガルであり、社会経済水準がほぼ同じで、肥満度がほぼ同じであった。 対照群の平均年齢は6.69歳でした。

SLIの診断基準を満たすことを確認するために、サンプル内のすべての子どもたちをClinical Evaluation of Language Fundamentals-4, Spanish Edition (CELF-4)24 とRaven Coloured Progressive Matrices testで非言語知能評価を行いました25聴覚に関しては、すべてのケースで30dB未満の聴覚閾値と新生児聴覚検査（音波放出検査）で正常値を確認することが出来ました。 さらに、23人は6歳時に教育省が実施したスクリーニングテストで良好な成績を収め、他の8人は医療機関で評価を受けたが、難聴の証拠はなかった。 小児神経科で内分泌学的関与の有無にかかわらず遺伝性疾患の診断を受けた者はいなかった。

潜在的交絡変数として肥満度、年齢、知能指数を評価したが、いずれも2群間に有意差はなかった。 表1には、サンプルに含まれる子どもたちの一般的な特徴を示した。

研究を開始する前に、すべての子どもの保護者から参加についてのインフォームドコンセントを取得した。 研究プロトコルは、バレアレス諸島自治区（CEI-IB）の研究倫理委員会からファイル名IB 2568/15 PIで承認された。

資料

CELF-4の言語サブテスト（概念と指示への追従、単語構造、文の想起、定式文）を使用して言語を評価した。

2D：4D桁比を算出するために、HP LaserJet Pro MFP M125nwスキャナを用いて参加者の手を解像度200 dpiでスキャンした。

手順

言語療法士資格を持つ者がすべての評価を実施した。 CELF-4とRavenテストはそれぞれのマニュアルの規定に従って採点し、生得点はパーセンタイルに変換された。 BASC P1およびP2尺度は、TEA Edicionesが提供するウェブベースのツールを用いて採点した。 このツールは、各参加者のBASC尺度の信頼性、妥当性、一貫性の指標の算出にも使用され、定められた品質基準を満たした回答のみが分析に含まれた。

すべての参加者の指の測定には同じスキャナを使用し、各手を2回スキャンした。スキャナベッドの片隅に常に同じグリッドが含まれており、すべての測定で同じ尺度が適用されたことを確認することができた。 各児童は、指を完全に伸ばして広げた状態で両手のひらをスキャナベッドのガラスに押し付け、各指骨の境界の鮮明な画像を得るように指示された。 スキャンした画像を取得しjpg形式で保存した後、Adobe Photoshopで開き、各手の第2指と第4指の長さを指の下のしわの中間点から遠位先端部の中間点まで測定した。 各手の指を2人が独立して測定し（論文の筆頭著者と、この研究に関与していない、このソフトウェアに精通した個人）、各指の2つの測定値の平均を算出した。 この平均値を用いて、各手の人差し指（2D）と薬指（4D）の長さの比を算出した

これらの値を用いて、各測定値について各群の平均と標準偏差を算出した。 比較分析では、Shapiro-Wilkで正規性を評価し、正規分布のある変数の比較にはStudent t検定、それ以外の場合はWilcoxon検定を用いた。 2D：4D指の比率と異なる行動変数との関連性を分析するために、ピアソン相関係数を使用した。 6264＞結果生物学的変数＜4406＞図1は、両手について算出した2D：4D指比を示している。 SLIを持つ男子のグループでは、右手の値が有意に高いことがわかった。

図1.

2次元：4次元の桁数比。 棒グラフは平均値、エラーバーは標準偏差を表す。

(0.06MB).

左利きは対照群3人、SLI群1人だけで、SLI群では、左利きの男児は1人だけだった。 左利きの男子と右利きの男子で両手の2D：4Dの数字比に統計的に有意な差は見られなかった。また、左利きの男子のみ、または右利きの男子のみを見た場合、SLI群と対照群で両手の2D：4Dの数字比に統計的に有意な差は見られなかった。

行動変数

注意問題、身体化、社会技能、リーダーシップについて評価するBASC尺度に統計的に有意差が見られ、残りの尺度には差がなかった(図2)。 複合尺度に至っては（図3）、内面化問題と適応能力尺度にのみ統計的な有意差が見られた。

図2.

BASC親評価尺度の一次尺度の結果。 棒グラフは平均値、エラーバーは標準偏差を表す。

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Figure 3.

BASC親評価尺度の複合尺度の結果。 棒グラフは平均値、エラーバーは標準偏差を表す。

(0.09MB).

2D:4D 比と行動変数の相関

表2からわかるように、右手の 2D:4D 比は言語能力と負の相関があったが知能と相関はなかった。 2つの生物学的指標は正の相関があった。

表2.

言語・認知変数と生物学的変数の比較におけるピアソン相関係数（r）(Pearson correlation coefficients)

Left 2D.CELF-4 Raven test

DELF-4

	CELF-4	Raven test	Right 2D:4D	Left 2D.CELF-4
CELF-4	1
Raven test	0.5		1	1	0.397*	1
Right 2D:4D	-0.446*	-0.446.329	1	左 2D:4D	-0.221	-0.127	0.329*	0.651**	1

*

P

**

P

表3からわかるように、このようなことが言える。 2D:2D：4D桁比は、どの行動変数とも関連がなかった。 しかし、認知変数と言語変数は、いくつかの行動変数と関連していた。 レーベンテストの結果は，行動症状指数複合尺度やBASCの注意問題・うつ病臨床尺度の得点と負の相関があることが分かった＜6264＞＜9295＞＜9295＞＜9295＞表3.

言語、認知、行動変数を比較するためのピアソン相関係数（r）。

0.009

BASC	CELF-4	Raven test	Right 2D.D.D.の場合。4D	Left 2D:4D
Primary scales
Aggression	0.084	-0.247	-0.163	-0.022
多動	-0.298	-0.0228.252	-0.219	-0.261
行動問題	-0.094	-0.282	0.022	0.022 0.100
注意の問題	-0.530**	-0.388*	-0.014	0.009
非定型	-0.009
0.008	0.009	0.009	0.009	0.009177	-0.039	-0.072	-0.075
うつ病	-0.350	-0.394*	-0.395	-0.081	-0.129
不安	-0.157	-0.078	-0.066	0.011
離脱	-0.011
-0.011310	-0.325	0.212	0.032
Somatization	-0.377*	-0.377*	-0.236	-0.103	-0.169
適応性	0.179	0.347	-0.106	-0.238	-0.238110
ソーシャルスキル	0.505**	0.218	-0.081	0.123
リーダーシップ	0.544*	0.378	-0.144	-0.012
複合尺度
外部化問題					-0.012
0.140	-0.320	0.056	0.143
帰納問題	-0.394*	-0.394.329	-0.092	-0.117
適応能力	0.489**	0.305	-0.299.095	0.046
行動症状指数	-0.410*	-0.424*	-0.033	0.095*	-0.410*	0.095037

*

p

**

p

言語評価指標と行動変数との関連性に関して言えば。 BASCの適応能力複合尺度と言語能力との間に正の相関があることがわかった。 また、この複合尺度を構成するリーダーシップや社会性の主要尺度と言語との関連も見いだされた。 また、言語能力と内面化問題複合尺度との間にも負の相関があり、これは身体化およびうつ病の主要尺度との負の相関によって確認された。 最後に、行動的症状指標複合尺度の得点も言語能力と負の相関があり、これは注意問題主要尺度の得点との負の相関によって確認された。 評価したどの言語次元も、外在化問題複合尺度や攻撃性、多動性、行為問題の主要尺度の得点との関連は見られなかった。

考察

この結果から、右肩上がりの数値に基づき、SLIの子どもの言語問題は出生前のテストステロンへの曝露量の低下と関連している可能性があることが示唆された。 左手桁比との関連は見出せず，これは先行研究と一致した9,10。 したがって、今回の結果は、Geschwing-Galaburda仮説7や、言語能力（特に発話と語彙の領域で、共感性には差がない）の低い人（ASD、認知障害、SLIなどの有無にかかわらず）において2D：4D桁比が低いという他の研究の結果と矛盾するものである。9,10,12

我々の研究では、低レベルのテストステロンへの出生前の曝露は、認知障害がない場合、特に発話および／または語彙とは対照的に形態学と構文に関わる特定の言語障害を将来発症する確率が高いことと関連していた。 したがって、我々の結果は、Manningら14が報告した、認知障害がないにもかかわらず言語障害を持つ子どもは、通常よりも高い桁比を持つという結果と類似していた。

すでにいくつかの先行研究11、13、14が、アンドロゲン化と様々な言語およびコミュニケーション問題との間の関連の複雑さを明らかにしている。 例えば、2D：4D比と言語発達の様々な指標との関連を分析したAlboresら9は、この比と言語遅延との間に有意な相関を見つけられませんでした。 一方、他の著者は、出生前のテストステロン暴露と言語能力との関連は直線的ではなく、男女間で異なる可能性があると提案しています4。 例えば、Burtonら4は、出生前に高いレベルのテストステロンに曝露された男性（2D：4D比が低い）ほど言語能力と空間能力に重度の障害を示し、一方、低いレベルのテストステロンに曝露された女性（2D：4D比が高い）ほど言語能力と空間能力に劣ることを発見しています。 臨床集団においても、このような複雑な関連性のパターンを示す証拠がある。 このように、Manningら14 は、ASDと認知障害のある子どもでは2D：4D比が低く、認知障害のない（あるいは平均以上の知能を持つ）ASDの子どもでは2D：4D比が通常より大きいことを見出した。

行動変数に関しても、私たちの研究では、全体的にSLIの子どもは社会性やリーダーシップが劣り、注意の問題が多く、身体化傾向が強い、つまり問題を内面化する傾向が強く、適応能力が劣り、おそらく社会関係や学業成績、心理的ウェルビーイングにマイナスの影響を与えることがわかった。 例えば、Valera-Pozoら30も、SLIを持つ前青年のグループと言語発達が正常な別のグループの間で、担任教師が報告した社会性、リーダーシップ、適応能力の測定値に有意差があることを発見している。 同様に、異常行動や行動上の問題を示す傾向もない。 このことは、SLIを持つ子どもの特徴的な行動特性として攻撃性がないことを強調した文献20のいくつかの研究でも確認されている。

最後に、我々の研究は、子宮内テストステロンレベルがどの行動的エンドポイントにも影響しないようだということを示した。 しかし、行動のいくつかの次元と言語発達のレベル、知能のレベルとの間に相関があることがわかりました。これは、言語能力が子宮内テストステロンレベルよりも行動に大きな影響を与えることを示唆しています。 このように、SLIを持つ子供の行動上の問題は、出生前のアンドロゲン化の結果ではなく、むしろ言語障害に媒介されているようです。 言い換えれば、SLIを持つ子供の言語問題は、社会的関係が希薄になり、社会的スキルの発達が悪くなることを意味します。 この社会的スキルの欠如は、社会的相互作用への期待からくる不安や、人間関係を持ちたいと願いながらもそれをどのように発展させればよいのかがわからないという抑うつ状態を生み出すでしょう。 また、コミュニケーションの難しさによって、これらの問題を外在化することができないため、内面化問題（身体化）を引き起こすと考えられる。 この仮説は，同様の特徴と結果をもついくつかの先行研究によって部分的に支持されている。28,30,31

この研究の結果は，いくつかの制約のために注意深く解釈されなければならない。サンプルサイズが小さいことは，この種の研究ではよくあるが，結論を制限する。また，男性サンプルと結果を比較するために，SLIの女子グループと対応する対照グループにアクセスできなかった事実や妊娠中のホルモンレベルに関してより詳しい情報を収集していないことが原因である。 6264＞結論＜4406＞我々の知見によれば、出生前に低レベルのテストステロンに曝露する（2D：4D比が高い）ことは、男児の特異的言語障害を発症するリスクが高いことと関連している。 子宮内テストステロン値は，SLI児で変化する社会的行動の様々な側面（注意力問題，抑うつ，身体化，社会性，リーダーシップ，内面化問題，適応能力）とは関連がないようで，一方でSLI児の言語能力および知能レベルによって説明できる側面であった

利益相反

著者は申告すべき利益相反はない

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