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溶連菌感染症／トキシックショック症候群

On 1月 11, 2022 by admin

溶連菌トキシックショック症候群

別称。 トキシック・ショック症候群

関連する疾患 化膿レンサ球菌、A群レンサ球菌、壊死性筋膜炎

問題の説明

A群レンサ球菌（化膿レンサ球菌）による重篤な感染症は、子供および成人に起こることがあり、しばしば高い病的状態と死亡率を引き起こします。 これらの感染症は、発熱とショックの両方、あるいは発熱、発疹、ショックを呈する急性ショック症候群の鑑別診断に考慮されるべきである。 1976年〉〈9445〉溶連菌感染症による毒性ショック症候群は、急速に発症するショック状態と多臓器不全を伴うことが多い臨床症状である。 一部の症例では、壊死性筋膜炎の所見が連鎖球菌性毒性ショックの診断に伴うか、先行するため、鑑別診断で考慮されるべきである。

特定の危険因子は重症連鎖球菌感染症の素因となるが、以前に健康だった成人や小児の間でも発生することがある。 化膿レンサ球菌による毒素性ショック症候群は、当初は黄色ブドウ球菌によるものと区別がつかないことがあり、これも鑑別診断で考慮すべきである。

臨床的特徴

患者はしばしば非特異的症状を呈するため、レンサ球菌毒素性ショックの初期診断は困難かもしれないが、その後は初期症状の発現から数時間から1～2日で血圧低下のショックが起こって急激に倒れることがある。

連鎖球菌性毒素性ショック症候群の診断の重要な手がかりとなる臨床的要因には以下のものがある：

• 軟部組織に感染の焦点がある場合、身体所見と釣り合わない痛みがある。

• 小児における活動性の水痘感染で、皮膚感染の局所的徴候、毒性発現、または4日以上持続する発熱を伴う。

• 紅皮症性発疹に関連して呈するショック。

• 非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の同時使用、これは現在利用可能な文献に基づいて議論の余地が残っています。

連鎖球菌性毒性ショック症候群の臨床所見は3期に分けられる：

第1期：主な提示症状は、発熱、胃腸障害（しばしば下痢を含む）、重度の筋肉痛など、しばしばウイルス性症候群と類似しているように見える。

誘因が基礎にある軟部組織感染（一次感染の最も一般的な部位）に関連している場合、痛みは激しく、クレッシェンド・パターンとして表現され、顕著な特徴は、現在の身体所見と比例しない痛みである。

第2相：この段階では、第1相の初期症状が継続し、頻脈や頻呼吸の発現などの全身性の異常が追加される。 また、局所感染による疼痛がある場合は、その程度が増していく。 この段階では、患者が医療機関を受診することもあり、鑑別診断を慎重に行わないと、他の原因と誤診されることもある。

第3相：ショックおよび臓器不全の発現により特徴づけられる。 より重篤な精神状態の変化が、一般にショックに関連して、めまい、失神、または明白な失神のように、存在することがある。 軟部組織に病巣がある場合、皮膚所見が生じ、最初の軽度の炎症部位が紫色またはくすんだ外観に変わり、時に水疱を伴うことがあり、24時間の間に急速に進行することがあります。 軟部組織のクレピタスは、一般に単菌性連鎖球菌感染症では認められないので、その欠如を理由に壊死性筋膜炎の可能性を排除してはならないことに留意することが重要である。

紅斑性皮疹の落屑は、発症から1～2週間後に起こり、特に指、手掌、足底に顕著に見られる。

管理のポイント

最も重要な管理ポイントは、中毒性ショック症候群の可能性を早期に認識し、高い疑い指数が必要であることである。 診断の見落としは、効果的でない、あるいは不適切な管理につながる可能性がある。 連鎖球菌性毒素性ショックが疑われる場合は、特に軟部組織感染や壊死性筋膜炎の所見がないか、慎重に病巣を探す。 軟部組織に病巣がある場合は、外科的ドレナージが必要であろう。 壊死性筋膜炎の可能性がある場合、最終的な治療には侵された組織の積極的な外科的デブリードメントが必要であるため、外科的検査が適応となる。 筋膜炎が存在する場合、一般に内科的治療だけでは不十分である。

コンピュータ断層撮影（CT）または磁気共鳴画像法（MRI）による画像診断は、病巣を示唆することがあるが、外科的検査、または病理検査のための凍結切片による生検と比較して、筋膜炎の有無を決定する感度が十分でない。

女性では、タンポンまたは異物（しばしばブドウ球菌性毒性ショックと関連し、臨床所見が重複する）を探すために膣検査を行う必要がある。

毒素性ショック患者では、体液の蘇生が重要であり、必要量は途方もなく多い。

成人では、びまん性毛細血管漏れと低血圧により、かなりの量の点滴（10～20 L/日）が必要となる。

高アルブミン血症は一般的に毒素性ショック症候群に関連しており、補充療法が必要となる場合がある。 A群レンサ球菌は溶血を引き起こすヘモリシンを産生することがあるので、血圧が容積再活性化に抵抗する場合は、血清ヘモグロビンをチェックし、輸血を指示することがある。

できるだけ早く広域抗菌療法を行う必要がある。

レジメンは施設や地域によって異なるが、一般に市中発症の敗血症性ショックの一般的な原因をカバーする必要があり、化膿レンサ球菌、黄色ブドウ球菌（MRSAを含む）、髄膜炎、風土病地域のダニ感染症（ロッキーマウンテン斑熱とエーリキア症）、そして尿路感染などの焦点から獲得できるグラム陰性桿菌をカバーしていることがある。

治療には、A群レンサ球菌に対する細胞壁活性剤に加え、菌の毒素産生を抑えるのに有用であり、圧倒的な菌量を持つ劇症型A群レンサ球菌感染症においてβ-ラクタム薬よりも高い活性を示すクリンダマイシンの添加が理想的であるとされる。

壊死性筋膜炎の可能性が考えられる場合、これらの感染症も多菌性である可能性があるため、グラム陰性菌叢および嫌気性菌に対するカバーも考慮すべきである。

灌流、酸素化、換気、末端器官障害などの臨床パラメーターを厳密に監視・管理する。

-成人呼吸困難症候群（ARDS）は中毒性ショック症候群の共通の合併症であり、成人例の半分以上に発生すると報告されています。

– 連鎖球菌性ショック患者では早期の人工呼吸が必要かもしれない。

– 低ボリューム血症が水分蘇生に反応しない場合、血管圧剤による追加のサポートが適応となる。

– 連鎖球菌性毒性ショック症候群の一般的な合併症である腎不全は、透析を必要とする場合がある。

– 血液濾過などの追加の方法は、治療の役割を持つかもしれないが、この特定の集団では広く研究されていない。

– 免疫グロブリン静注（IGIV）の使用を考慮する。

緊急時の管理

– 先に述べた臨床症状を持つ患者、特に発熱とショック、発熱と発疹、または身体所見に比例しない軟部組織の痛みを呈する患者には、高い疑い指数が必要である

– 初期管理には身体診察による感染の潜在的焦点を慎重に探す必要がある。

– 低血圧は急激に起こる可能性があり、これは最初のワークアップで予期されるべきで、必要な場合は適切な管理オプション（例：輸液、圧薬、挿管用品）を使用できるようにしておく。

– 代謝および電解質異常が起こることがあるので、腎および肝機能、凝固および血清化学物質（アルブミンおよびカルシウムを含む）の検査を行って評価する必要がある。

– 壊死性筋膜炎が疑われる場合、またはその可能性がある場合は、外科的診察が必須であると考え、できるだけ早く行う。

– 早期かつ適切な経験的抗菌療法は、重症敗血症患者の総死亡率を低下させることが示されている。

-診断と治療管理を導くために、早期の感染症相談を考慮すべきである

見逃せない管理ポイント

– 毒素性ショック症候群の正しい診断には、特に壊死性筋膜炎が重なっている場合は高い疑い指数が重要である。

– 壊死性筋膜炎には早期の外科的診察と管理が必須である。

– 低カルシウム血症、低アルブミン血症、血小板減少、播種性血管内凝固はすべて中毒性ショック症候群で急激に起こるので、患者の評価時に検討する必要がある。

診断

診断基準

連鎖球菌性毒素性ショックの臨床例の定義に関する基準が開発された：

I. A群溶血性レンサ球菌の分離：

A. 通常無菌の部位（血液、脳脊髄液、腹膜液、組織生検標本）から

B. 非滅菌部位（咽頭、喀痰、膣、手術創、表在性皮膚病変）

II. 重症度の臨床的徴候：

A. 低血圧：成人では収縮期血圧90mmHg以下、小児では年齢に対する5％パーセンタイル以下

B. 次の徴候のうち2つ以上：

• 腎障害：クレアチニン2mg/dL以上（成人）又は年齢による正常上限の2倍以上（小児）

• 凝固障害：血小板数10万/mm3以下又は播種性血管内凝固

• 肝臓関与

  肝臓関与。 血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、または総ビリルビンが正常上限の2倍以上

• ARSまたはびまん性毛細血管漏れ症候群の証拠

• 落屑性の全身性紅斑発疹

• 軟組織壊死症, 壊死性筋膜炎または筋炎、壊疽を含む

定型症例。 基準IAおよびIIA、IIBを満たす

Probable Case: 1976>

連鎖球菌性毒素性ショック症候群の診断は、上記の症例定義で述べた適合する臨床所見を認識することにある。 臨床症状に応じて有用と思われるその他の検査は以下のとおりです：

• 血液および臨床的に感染した部位（軟組織、喀痰、膿瘍、喉など）の培養物

• 軟組織焦点が疑わしい場合は画像診断。 MRIまたはCTスキャンは、壊死性筋膜炎の可能性の初期評価において、疾患の患部をピンポイントで特定するのに有用であるが、疾患を完全に除外するほどには感度も特異性も高くない。 1976>

• 外科的検査および/または凍結切片生検は、毒素性ショック症候群にしばしば伴う壊死性筋膜炎の診断のための決定的な検査である。

有用な臨床検査

診断ではないが、支持的臨床検査は毒素性ショック症候群で起こりうる代謝異常の評価とフォローに有用である。 これには以下が含まれる：

血球数。 白血球減少および白血球増加の両方が比較的同じ頻度で報告されている。 鑑別の著しい左シフトが一般的である。 血小板減少が見られることがあり、播種性血管内凝固障害の指標となりうる。

血清化学：

-毒性ショック症候群を呈する患者の高い割合で腎機能が低下し、劇症型ショック発症前に存在することがある。

– 毛細血管漏出症候群に続発する低アルブミン血症。

– 壊死性筋膜炎に伴う脂肪壊死に続発する低カルシウム血症が突発的に起こることがあります。

– クレアチンホスホキナーゼ値は壊死性筋膜炎患者でしばしば上昇する。

– 代謝性アシドーシスは疾患の後期に発症する。

– 急性期反応物質（赤血球沈降速度、CRP）は通常顕著に高値である。

– 人工呼吸の必要性を判断するためにパルスオキシミトリーと血液ガスモニタリングが必要な場合があります。

確定診断は、通常無菌状態の身体部位からA群連鎖球菌を分離し、適合する臨床症状を呈した場合に行われます。 多くの場合（いくつかのシリーズでは60%まで）、溶連菌性毒性ショックに菌血症が存在し、これは診断を確定するのに有用である。 連鎖球菌性毒性ショック症候群で小児集中治療室に来院した小児のある大規模なシリーズでは、69％が菌血症を合併し、78％が連鎖球菌迅速検査で陽性であった。

これらの所見は、主要な代替診断であるブドウ球菌性中毒性ショック症候群とは対照的であり、菌血症は珍しい所見である。

溶連菌性中毒性ショックをしばしば伴う壊死性筋膜炎の確定診断は、直接外科的検査および／または適合する凍結生検標本に基づいて行われる。

鑑別診断

溶連菌性毒性ショック症候群の鑑別診断には、

– ブドウ球菌性毒性ショック症候群

– 髄膜炎

– ロッキー山斑熱

– エーリキアシス

– Stevens-が含まれている。ジョンソン症候群

– 川崎病

– 尿毒症

– 連鎖球菌またはブドウ球菌性猩紅熱

– 猩紅熱 レプトスピラ症

– レジオネラ症

– 急性胃腸炎

– 出血熱ウイルス

– 麻疹ウイルス

– 血球貪食性リンパ組織球症

– チフス

– 全身性エリテマトーデス

確認検査

診断の確認は通常、臨床基準を満たすことと通常無菌部位からA群連鎖球菌が回収できることがセットで行われる。

特異的治療

敗血症性ショックを呈する患者には、広域抗菌薬療法が適応となる。 病因が判明するまでは、複数の種類の病原体に有効な薬剤が適応となる。これには、グラム陽性菌、グラム陰性菌、さらにロッキー山紅斑熱のような非定型的な原因も含まれる可能性がある。

毒素性ショックが強く疑われる場合、化膿レンサ球菌と黄色ブドウ球菌によるものを区別することは非常に困難であり、両方の菌に対して有効な薬剤をカバーする必要がある。 原因不明の毒素性ショックが疑われる場合、抗ブドウ球菌グラム陽性菌のカバーとクリンダマイシンの追加を含むレジメンが一般的に適応となる。 MRSA の発生率が高い地域では、バンコマイシン、リネゾリド、ダプトマイシン、チゲサイクリンなど、MRSA に対して活性のある薬剤を最初の適用範囲に含める必要があります。 MRSAの発生率が非常に低い地域では、ナフシリン、オキサシリン、セファゾリンで代用できる。

クリンダマイシン（または別のタンパク質合成阻害剤）は、中毒性ショック症候群の疑いがある場合の治療開始時に使用すべきである。 この薬剤は、in vitro、in vivo、および一部のヒトのレトロスペクティブデータで、毒素産生性グラム陽性感染症、特に毒素性ショック症候群の治療における転帰を改善することが示されている。 この活性は、生物による毒素産生を直接阻害するクリンダマイシンの能力に関連している。

さらに、高い細菌量を伴う感染症に対しては、ペニシリン結合タンパク質を抑制する可能性と定常期にある生物の成長段階が遅いことから、クリンダマイシンはβラクタム薬より高い活性を有する可能性がある。 また、Linezolidはin vitroで毒素産生を阻害することが示されており、この目的のための代替薬と考えられる。

連鎖球菌感染症の確定診断が下されると、経験的に使用されていたより広いスペクトルの薬剤の代わりにペニシリンGが使用でき、クリンダマイシンは継続されるべきものである。 1976年〉〈9445〉毒素性ショック症候群の疑い例や証明例には、免疫グロブリン静注用（IGIV）の使用が検討されるが、罹患率と死亡率に対する有益性は明確に証明されていない。 IGIVは、超抗原によるin vitroのT細胞活性化を阻害し、それによって引き起こされる炎症カスケードをダウンレギュレートするという理論的活性を持っている。 さらに、IGIVはA群レンサ球菌や、より少ない程度ではあるが黄色ブドウ球菌に対して直接中和活性を有すると考えられる。 1976>

歴史的対照群を用いたレトロスペクティブな観察研究では、IGIV投与群の30日生存率は67％で、対照群は34％であった；しかし、比較群が同等ではなく、偏りが生じた可能性があると議論されてきた。 連鎖球菌性毒性ショックに対するIGIVの使用とプラセボの使用を比較するために実施された唯一のランダム化比較試験では、28日死亡率において、治療群10％対対照群36％と統計的に有意でない有益性が達成された。

最後に，小児の連鎖球菌性中毒性ショック症候群に対するIGIVの使用に関する大規模なレトロスペクティブ多施設解析では，192人の患者において死亡率または入院期間のいずれにも有益性は認められなかった。

薬剤と投与量

ペニシリンG：

成人：2400万単位/日、4時間ごとに分割投与

小児：

ペニシリンG：

成人：2400万単位/日、4時間ごとに分割投与

小児：

ペニシリンG：

ペニシリンG：ペニシリンG：ペニシリンG:

クリンダマイシン：

大人。 1日1800mgを8時間おきに分割投与

Children: 30～40mg/kg/日を6～8時間おきに分割投与し、最大1800mg/日まで投与

バンコマイシン：

成人。 成人：45～60mg/kg/日を8～12時間おきに分割投与

小児：60mg/kg/日を6～8時間おきに分割投与

（IGIV）：最適投与量が定義されていないため、標準投与量を推奨することはできない。 150～400mg/kg/日を5日間、あるいは1～2g/kgを単回投与するなど、さまざまなレジメンが使用されている。 1976>

難治例

特に難治例に対しては、まず未排水の感染巣の検索を考慮すべきである。 壊死性筋膜炎の可能性がある場合は、外科的な診察が必須である。 壊死性筋膜炎が証明された場合、広範なデブリードマンまたはさらなるデブリードマンが必要である。 補助的な手段としての血液濾過の使用は、あるシリーズでは低い死亡率と関連しており、検討されるかもしれない。 連鎖球菌性毒素性ショック症候群と壊死性筋膜炎の補助的管理に高気圧酸素を使用することが記載されているが、対照試験が行われておらず、依然として議論の余地がある＜1976＞＜600＞疾患のモニタリング、フォローアップおよび処分＜5378＞＜311＞治療に対する期待反応＜9219＞＜9445＞早期診断と積極的管理は連鎖球菌性毒素性ショックの管理における重要な要素である。 適切な早期管理を行ったとしても、患者は血行動態の破綻をきたすことがある。 高い割合（いくつかのシリーズでは50％以上）でARDSおよび腎不全を発症する可能性がある。 これらの理由から、血行動態、呼吸動態、代謝動態の綿密なモニタリングが重要である。 ほとんどの患者は、最初は集中治療室で管理されるべきである。 腎機能、血清化学物質、凝固因子の頻繁かつ綿密なモニタリングが必要であり、特に低アルブミン血症や血小板減少を注意深く追跡することが必要である。 軟部組織の壊死が疑われる場合、低カルシウム血症を見逃してはならない。

菌血症が存在する場合、血液培養を追跡してクリアランスを記録する必要がある。 壊死性軟部組織感染が存在する場合、デブリードメントの必要性を判断するために繰り返し検査する必要があり、術中評価が必要な場合もある。 このような状況では、外科医の継続的な関与が重要である。

毒素性ショックを疑い、十分な治療を受けた患者が悪化し続けている場合、現在治療を受けていない別の病因を検討すべきである。 しかし、連鎖球菌性毒性ショック患者の多くは、発症時に低血圧と多臓器不全を有しており、適切な治療を行っても死亡率が高いため、治療中の臨床的悪化を誤診の可能性を示す一つの指標とすることは困難である

しかし、異なる症候群または疾患を支持する新しい臨床所見または診断標本からの連鎖球菌以外の生物の同定は、異なる診断を検討するよう促されるべきである。 ロッキー・マウンテン・スポッティド・フィーバーの流行地域では、発症時にその診断を考慮する必要があり、ドキシサイクリンによる経験的治療が適応となる場合がある。 腎機能障害、広範な軟部組織浸潤による整形外科的障害、その他の重大な合併症など、感染による持続的な後遺症を発症した患者に対しては、主治医または適切な専門医によるフォローアップが必要であろう。

病態生理

Streptococcus pyogenesはグラム陽性、カタラーゼ陰性菌で、典型的なコロニー形態に鎖が見られる。

Streptococcus pyogenes毒性ショックは、毒素産生遺伝子を持っていてその産物が超抗原として作用できる菌株によって引き起こされる。 連鎖球菌性毒素ショックの多くは，Streptococcus pyogenes M type 1または3への感染に関連している。 スーパー抗原は、過剰かつ非通常的なT細胞の活性化を引き起こすことができるタンパク質毒素である。 1976>

結果として生じるカスケードは、最終的に凝固促進状態とともに全身性炎症反応症候群を引き起こし、毛細血管の漏出およびショックにつながる可能性があります。 毒素性ショック症候群に対する個人の感受性は、感染時に連鎖球菌の超抗原毒素に対する既存の抗体の有無に関連していると思われる。

疫学

連鎖球菌性毒素性ショック症候群は健康な子供と成人に起こるが、極端な年齢、慢性疾患のある人、水痘感染後、おそらく NSAIDs 使用後に高い発生率がある。

侵襲性A群溶血性レンサ球菌感染症の発生率は、さまざまなシリーズで年間10万人あたり1.5～5.2例と推定されています。 連鎖球菌感染症全体に関連する毒性ショック症候群の発生率は、様々な感染源からの感染の5％～14％と推定されている。 1976>

予後

溶連菌感染症による中毒性ショック症候群は、重大な死亡率を伴う疾患であり、ブドウ球菌による中毒性ショックよりもはるかに高い死亡率を伴う。 支持療法や薬物療法の進歩にもかかわらず、死亡率は初期の報告から大きく低下していない。 死亡率は一般に20％から50％の範囲と報告されている。 ヨーロッパでの最近の報告では、連鎖球菌性中毒性ショック患者の死亡率は44%でした。

小児の死亡率はさまざまで、5%未満という報告もあれば、成人と同じ20～30%という報告もあります。 連鎖球菌性毒素性ショック症候群の小児の転帰に関するある研究では、100%がショックおよび臓器機能障害を、78%が凝固障害を、71%が神経機能障害を、68%が呼吸不全を発症したと報告されている。 このシリーズでは、小児の34.2％が死亡し、生存者の26.8％に後遺症が残った。

看護および関連医療従事者に対する特別な配慮

咽頭炎または肺炎に伴うA群連鎖球菌感染症の隔離は一般に、少なくとも24時間の有効な抗生物質療法が行われるまで飛沫予防策を取るべきである。

What’s the evidence?

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