抗CTLA-4活性とT細胞活性化の負の制御機構

末期メラノーマと診断された患者の生存率は悪い–わずか5％-10％である。 メラノーマのような癌に対する戦いに免疫系を参加させることは、これらの患者の予後を改善するのに役立つ可能性がある。 メラノサイトのタンパク質は、この病気における免疫システムに基づく治療の良いターゲットになることがデータで示されている。 しかし、自己免疫攻撃を抑制するために発達する自己寛容が、この戦略を困難にしている。 T細胞の表面にある2つのタンパク質、CD28と細胞傷害性Tリンパ球抗原4（CTLA-4）は、免疫活性化と寛容の制御において重要な役割を担っている。 CD28は、免疫反応の初期に正の調節シグナルを与え、CTLA-4シグナルは、特に強いT細胞反応時にT細胞の活性化を抑制する。 抗CTLA-4モノクローナル抗体を用いたCTLA-4阻害療法は、阻害シグナルの抑制が抗腫瘍性T細胞反応の生成につながるため、大きな魅力を持っています。 臨床および前臨床データから、CTLA-4阻害によりCD4+/CD8+エフェクター細胞が直接活性化されることが示されており、抗CTLA-4モノクローナル抗体療法は多くの癌、特にメラノーマにおいて有望視されています。 興味深いことに、CTLA-4阻害療法を受けた患者における有害事象の発生は、抗CTLA-4モノクローナル抗体の作用機序を解明するのに役立つ。 有害事象の多くは、皮膚や消化管に対する免疫関連の毒性です。 主要な消化管毒性は治療患者の最大21％に発現し、治療により腸炎を発症したメラノーマ患者の約36％に客観的奏効が認められる一方、この副作用を経験しなかった患者のわずか11％にしか客観的奏効は認められません。