抗血小板薬の薬力学的特性

Cyclooxygenase-1 Inhibitors

血小板活性化の結果の1つは、細胞質ホスホリパーゼA2によって膜リン脂質のsn-2位からアラキドン酸（AA）が遊離することである。 アラキドン酸はその後、不安定な中間体であるプロスタグランジン（PG）G2/H2へと変換される。 血小板では、この2つの反応は、シクロオキシゲナーゼ（COX）-1およびヒドロペルオキシダーゼ活性を有するPGH合成酵素-1という酵素によって触媒される。 COX-1活性はAAをPGG2に変換し、PGH合成酵素-1のヒドロペルオキシダーゼ活性によってPGH2に変換される（図1）。 PGH合成酵素-1は、俗にCOX-1と呼ばれている。 血小板では、PGH2はその後TxA2合成酵素によってTxA2に代謝される。 内皮細胞ではPGH2はPGI2合成酵素によってプロスタグランジンI2（PGI2）に、他の組織では組織特異的異性化酵素によって様々なプロスタノイドに代謝される（図1）。 TxA2は強力な血小板アゴニストである。 COX-1を阻害するとTxA2依存性の血小板活性化が著しく阻害されるが、他の血小板活性化経路にはほとんど影響を与えない。 アスピリンはCOX-1の非可逆的阻害剤であり、何十年もの間、抗血小板療法の基礎となっている。 図1.アラキドン酸代謝とシクロオキシゲナーゼ-1阻害剤の効果。 アラキドン酸（AA）は細胞質PLA2によって膜リン脂質のsn-2位から遊離される。 その後、アラキドン酸は不安定な中間体であるプロスタグランジンG2/H2へ変換される。 血小板では、この2つの反応は、COX-1とHOX活性を持つPGH合成酵素-1によって触媒される。 COX-1活性はAAをPGG2に変換し、PGH合成酵素-1のHOX活性によってPGH2に変換される。 血小板では、PGH2 はその後 TxA2 合成酵素によって TxA2 に代謝される。 内皮細胞では、PGH2 は PGI2 合成酵素によって PGI2 に、その他の組織では組織特異的異性化酵素によって様々なプロスタノイドに代謝されます。 アスピリンとトリフルーザルでCOX-1を阻害すると、TxA2形成とTxA2依存性の血小板活性化が著しく阻害されるが、他の血小板活性化経路にはほとんど影響がない。 COX-1: シクロオキシゲナーゼ-1; HOX: ヒドロペルオキシダーゼ; PGG2: プロスタグランジンG2；PGH2；プロスタグランジンH2；PGI2；PLA2；ホスホリパーゼA2；TxA2；トロンボキサンA2

Aspirin

Aspirin（acetyl salicylic acid）は、臨床効果と非常に良い費用対効果により、50年以上にわたり抗血小板療法の基礎であり続けています。 アスピリンは、PGH合成酵素-1のポリペプチド鎖の529位にある1つのセリン残基の水酸基を選択的かつ不可逆的にアセチル化する。 このように、アスピリンはCOX-1活性を阻害するが、PGH合成酵素-1のヒドロペルオキシダーゼ活性には影響を与えない。 COX-1を阻害することにより、TxA2の産生が抑えられ、血小板凝集の抑制につながる。

アスピリンによる血小板凝集の完全な抑制には、TxA2の産生を>90%抑制する必要があり、30mg/日という高用量で達成可能である。 血小板がアスピリンにさらされると、COX-1は不活性化され、血小板の残りの寿命、すなわち7〜10日間、不活性な状態を維持する。 これは、血小板が無核細胞であるため、新しい活性型COX-1を合成することができないためである。 したがって、アスピリン投与後の正常な血小板機能の回復は、新しい血小板の産生によってのみ起こるのである。 循環血小板の7分の1は24時間ごとに更新されるので、48時間アスピリンを中止しても循環血小板の30％までは正常なTxA2産生を示す可能性があることに注意すべきである。 低用量では、アスピリンは内皮細胞COX-1の作用に影響を与えないため、強力な抗血小板作用を含む多くの有益な作用を持つPGI2の産生を減少させないことを強調しておかなければならない。

アスピリンは、急性イベントを含む一次および二次予防におけるすべての心血管系（CV）症候群の臨床転帰を改善する。 高リスク患者において、アスピリンは血管死のリスクを約15％、非致死的血管イベントのリスクを約30％大幅に減少させることが、100以上の大規模ランダム化試験のメタアナリシスにより報告されている。 しかし、虚血性心疾患の一次予防におけるアスピリンの効果は、出血性合併症によって相殺される可能性があるため、その推奨度には大きな疑問がある。 アスピリンは普遍的に使用されているが、有効性と安全性のための最適な投与量については、依然として議論の余地がある。 この点に関して、CURRENT-OASIS 7試験では、急性冠症候群（ACS）患者において、アスピリン1日量300mgは、1日量75mgと比較して、大出血合併症のリスクに差はなく、有効性は同等であることが示されています。 虚血の再発がなければ、侵襲的アプローチか内科的アプローチかにかかわらず、ACS後のすべての患者において、低用量のアスピリンが維持療法として選択されうる。

ここ数年のいくつかの研究で、患者の一部（5～65％）がアスピリン治療に対する低応答性（抵抗）を示し、虚血イベントの再発と関連している可能性が示唆されている。 また、アスピリン抵抗性は、カリクレインの血漿中活性が高いため、血管傷害に反応してトロンビンの生成が亢進するためである可能性もある。 しかし、アスピリン治療を受けた患者の血小板におけるCOX-1活性を測定したところ、生化学的なアスピリン抵抗性は1％未満にしか認められなかった。 その結果、アスピリン抵抗性は、コンプライアンスの低下、NSAIDsによる妨害、2型糖尿病で起こるタンパク質の糖化など、いくつかの原因によって生じることが考えられる。 また、ACS、末梢動脈疾患、糖尿病性血管障害などの様々な疾患において認められる、新しく形成された非吸着血小板の再出現を早める血小板回転の亢進も、アスピリン抵抗性の原因であると考えられる。 アスピリン耐性における遺伝的要因の役割については、議論の余地がある。 いくつかの研究では、COX-1をコードする遺伝子PTGS1に焦点が当てられている。 しかし、PTGS1内の一塩基多型とアスピリンに対する生化学的抵抗性の関連については、一貫した結果が報告されていない。 炎症細胞のCOX-2酵素は、アスピリン抵抗性に関与していることが示唆されている。 ファーマコゲノミクスの予備的解析では、COX-2をコードする遺伝子であるPTGS2の多型と、安定型TxA2代謝物TxB2のレベルを下げるアスピリンの効果との関連が示されている。

Triflusal

Triflusal（2-（アセチルオキシ）-4-（トリフルオロメチル）安息香酸）は、アスピリンと化学構造が似ているが、薬物動態および薬力学プロファイルが異なる抗プラットフォーム剤である。 本剤は経口投与され、その生物学的利用能は83～100％である。 血漿タンパク質とほぼ完全に結合し（99％）、器質的な障壁を容易に通過する。 トリフルーザルは肝臓で脱アセチル化され、主代謝物である2-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル安息香酸（HTB）を形成する。 HTBは、不活性なアスピリン代謝物であるサリチル酸とは対照的に、抗血小板活性を示し、血漿中半減期が約40時間と長い。トリフルサルはCOX-1を不可逆的に阻害し、TxA2生成を抑制するが、アスピリンと比べると程度が低い（図1 & 2）。 また、血小板におけるCOX-1およびAA代謝を選択的に阻害し、血管内皮細胞におけるPGI2合成を温存する。 トリフルーザル、特にHTBは、血小板のCOX-1活性を阻害することに加え、血小板の機能を阻害する環状ヌクレオチドcAMPとcGMPを分解する酵素であるホスホジエステラーゼも阻害する。

トリフルーザルは、急性心筋梗塞および脳卒中患者の血管イベントの二次予防にアスピリンと同様の効果を示し、アスピリンと比較して頭蓋内出血および消化管出血の発生を抑制する。 なお、トリフルーザルは、アスピリンに起因する喘息を有する患者さんにおいても、良好な忍容性を示します。 CYP2C19多型を有する患者の脳卒中二次予防におけるクロピドグレルに対するトリフルーザルの有効性は、現在進行中のMAESTRO試験で明らかにされる予定である。