Articles

実験的敗血症に対する図三里(ST36)の鍼治療。 A Systematic Review

On 10月 3, 2021 by

Abstract

Background. 敗血症は高い死亡率を伴う世界的な主要な健康問題である。 敗血症の治療にはより効果的な治療法が必要とされている。 中国では2,000年以上前から重症感染症を含む様々な疾患に対して鍼灸治療が行われてきた。 これまでの研究で、Zusanli（ST36）の鍼治療が敗血症の治療に有効である可能性が報告されているが、敗血症に対するST36の鍼治療に関する系統的レビューがないため、その有効性とエビデンスの質は不明なままであった。 方法 7つのデータベースを各データベースの開始時点から2019年5月までに検索した。 最終的に、実験的敗血症の治療にST36での鍼治療を用いた54件の研究を、英語と中国語の文献からシステマティックレビューの手順で確認した。 その結果 鍼灸は、心臓、肺、腎臓、肝臓、消化管、免疫系における敗血症によって引き起こされる傷害の軽減に有用である可能性がある。 敗血症に対するその潜在的なメカニズムは、酸化ストレスと炎症の軽減、微小循環障害の改善、ドーパミンを介した免疫バランスの維持が含まれるかもしれない。 しかし、方法論の質が低く、出版バイアスがあるため、肯定的な知見は慎重に解釈する必要がある。 結論 ST36の鍼治療は、敗血症の炎症をコントロールするための有望な補完戦略となり得るが、さらなる研究が必要である

1. はじめに

敗血症は、重症感染症からの炎症反応によって引き起こされる全身性の臨床症候群である。 敗血症に対する圧倒的な炎症反応は、結果として多臓器不全を引き起こす可能性があり、現在、敗血症は世界の非冠動脈集中治療室における死亡原因の第1位となっている。 敗血症生存キャンペーン」のガイドラインにより、敗血症の管理は大きく進歩し、新しい抗生物質が一時的に感染対策に有効である場合もあるが、死亡率は依然として高く、より有効な治療法が緊急に必要とされている。 これは、「ツボ」と呼ばれる決められたポイントに細い針を刺すもので、通常、手技や電気機器による刺激がそれに続く。 鍼灸には双方向の調節作用があり、全身の炎症反応に拮抗することが報告されています。 図三里（胃経、ST36）は、中医学の鍼灸理論では、脚の前面、膝関節の下3cmに位置するツボである。 過去10年の研究では、抗炎症、免疫強化、抗酸化、各種胃腸疾患の回復促進など、多くの効果により、感染症に対するST36の鍼灸治療の可能性が報告されています。 最近の研究では、ヒトや動物モデルで敗血症の治療法としてST36の鍼灸がさらに研究されています。 しかし、敗血症の治療におけるST36の鍼治療に関するシステマティックレビューはなく、その有効性とメカニズムに関するシステマティックな評価はまだ不十分である。 さらに、前臨床動物データのシステマティックレビューは、ヒト試験における治療効果の大きさや方向性を予測するのに役立ち、さらなる基礎研究に値する候補を特定し、不必要な研究の再現を防ぎ、動物実験の洗練に貢献することができる。 ここで、本論文では、実験的敗血症におけるST36の鍼治療について、以下の目的でシステマティックレビューを行ったので報告する。(1)動物モデルにおける敗血症発症前または発症後のST36への鍼治療に関する実験的証拠を系統的にレビューし評価する。(2)敗血症におけるST36への鍼治療の効果を判定し、効果への影響を探る。(3)敗血症治療におけるST36への鍼治療の考えられるメカニズムを分析する。(4)今後の実験研究のデザイン、ひいては敗血症におけるヒト患者への更なる臨床試験のための改良を提案する。

2.方法

2.1. 検索戦略

PubMed、The Cochrane LibraryのCochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）、EMBASE、中国国家知識基盤（CNKI）、VIP Database、Wanfang Dataから敗血症動物モデルにおけるST36への鍼治療の研究を同定した。 および中国語生物医学文献データベース（CBM）を、英語または中国語で「ST36」 OR 「zusanli」 OR 「Tzusanli」 OR 「Electro-acupuncture」 OR 「EA」 OR 「鍼治療」 OR 「acupuncture electric stimulation」 OR 「AES」 AND 「敗血症」 OR 「septicemia」 OR 「septic shock」 OR 「内毒性ショック」 OR 「毒性衝撃」 OR 「血流感染」 OR 「血流感染」を用いて調査すること。 は，適宜，言語制限を設けずに検索した（PubMed の検索語は付表に示す）。 すべてのデータベースを開始時から 2019 年 5 月まで検索した。 すべての検索は、動物に関する研究に限定した。 含まれるすべての論文と関連するレビューも、参考文献リストを手作業で検索した。 2 人の著者（Rui Chen、Chunmei Yang）が独立してデータベースから研究を同定した。 意見の相違は、第三者（Fang Lai）との話し合いで解決された。 適格性

鍼治療の方法(電気鍼(EA)、手刺鍼(MA))、EA波形パラメータ、EA電流密度、EAパルス幅、周波数、治療経過にかかわらず、敗血症に対するST36の鍼治療の有効性に関する研究であること。 バイアスを防ぐために、我々は以下のように包含基準を事前に規定した。 (1) 実験的敗血症に対する単剤療法または補助療法としてST36の鍼治療を比較した研究を対象とし、(2) 有効性は、偽鍼治療、無治療、陽性薬物療法、または治療群と同じ補助療法（輸液や抗生物質など）を受けた対照群と比較しました。 除外基準は以下のように設定した。 (1) ST36への鍼治療を単独で、漢方薬（CHM）や他のツボへの鍼治療と比較した研究 (2) 重複する論文 (3) 実験的敗血症を対象としていないもの。 著者2名（Guorong Liang、Jiansen Li）が独自にスクリーニングを行い、対象研究を抽出した。 不一致を解決するために、第三者（Fang Lai）との話し合いが行われた。 データ抽出

各研究から以下のように詳細を抽出した。 (1) 筆頭著者名と発表年、(2) 敗血症モデル、モデル導入法の詳細、麻酔方法、動物数、動物種、性別、年齢、体重、合併症（高血圧、糖尿病、高齢など）、研究デザイン、(3) 鍼治療の方法、波形パラメータ、電流密度、周波数、パルス幅、治療経過、対照群の介入、動物への支持療法、 (4) 結果指標、結果評価時間、グループ間差。

データが不足していたり矛盾していたりする場合は，著者に連絡して追加情報を得るようにした。 追加情報が得られず、重要なデータが欠落または矛盾したままである場合、その研究は除外されることになる。 2人の著者（Xuelian YinとCaixia Tan）が独立してデータを抽出した。 また、意見の相違を解決するために、第三者（Fang Lai）と話し合いを行った

2.4. 品質評価

我々は、含まれる研究の方法論的品質を評価するために修正されたスケールを利用した 。 (1)査読付き論文、(2)温度、湿度、光の制御、(3)無作為化割付、(4)無作為化割付方法の詳細報告、(5)割付隠蔽、(6)盲検によるモデル導入、(7)盲検による介入投与、(8)盲検による結果評価、(9)サンプルサイズの計算または説明。 (10)動物愛護規定遵守の記述、(11)選択的な報告がないこと、(12)潜在的な利益相反の記述、(13)統計手法の報告、(14)「結果」における数値データの報告、(15)「結果」における異なる群の動物サンプルの実数報告、(16)追跡調査の完全性、(17)意図-治療解析。 項目に対して「はい」は1点、「一部はい」は0.5点、「不明」は0点、「-」で示した。 研究の質の評価は、2名の著者（Yan Ren、Chengzhi Lai）が独立して行った。 不一致は第三者（Jun Li）と協議の上、解決した。 研究の選択

上記7つのデータベースから4417件の論文を検索した。 4179報の論文は以下の理由のうち少なくとも1つで除外された。 (1)症例報告または総説である、(2)動物実験でない、(3)敗血症に焦点を当てていない。 タイトルと抄録を調べた結果、238件の論文が残り、そのうち164件は重複を理由に削除された。 また、努力しても全文が入手できない論文が1件あったため、除外した。 全文レビューにより、16件の研究が除外基準に従って除外され、さらに3件の論文が方法と結果の間に矛盾があるとして除外された。 最終的に、54 件の適格な研究が同定された。 研究の選択プロセスの概要をフロー図に示した（図1）.

図1
研究の選択プロセスを示すフロー図。 CENTRAL：The Cochrane LibraryのCochrane Central Register of Controlled Trials；CNKI：中国国家知識基盤；CBM：中国生物医学文献データベース；CHM：中国漢方薬＜6808＞＜6506＞3.2. 研究の特徴

3.2.1. 研究の時期と場所

含まれる54の試験は、2006年から2018年の間に出版または執筆（未発表の論文であった場合）されたものである。 17試験（約31％）が過去5年以内であった。 すべて中国で実施

3.2.2. 実験動物

動物種は、Sprague-Dawley（SD）ラット、Wistarラット（誤って「Wastarラット」と報告した3論文を含む）、野生型C57BL/6Jマウス、ニュージーランド白ウサギ（誤って「New England rabbits」と報告した3論文を含む）でした。

96.3%の試験で雄の動物が使用され（54試験中52試験）、雄と雌の両方を使用した試験は1試験のみで、1試験は動物の性別が報告されていなかった。

成人の動物を使用したと報告したのは6試験のみで、16試験は動物の年齢に関する記述がなく、残りの33試験は動物の具体的な年齢を報告した。

含まれる論文のうち8件は特定病原体不含（SPF）動物を利用し、3件は利用したすべての動物が健康であると報告し、18件は「健康で清潔な」動物を利用したと記述し、別の7件は「清潔な動物」を利用したと報告し、19件は動物の併存疾患があったかどうかを報告しなかった。 敗血症モデル

54件の研究のうち27件（50.0%）がリポポリサッカライド（LPS）注射モデルで、LPSの投与量はネズミでは5mg/kgから30mg/kg、ウサギでは5mg/kg、腹腔内（IP）注射で投与した研究が3件、静脈内注射で投与した研究が24件であった。

48.1% (54件中26件) の研究では、Cecal ligation and puncture (CLP) モデルが使用された。 結紮する盲腸の長さは50％から全長までと様々であった。 結紮に用いた縫合糸の種類（0番、30番、26報中3報）、穿刺回数（1回、3回、26報中7報）、穿刺に用いた針のサイズ（16番、26報中10報）、穿刺孔数（2孔、26報中7報）は数報のみ報告された。 また、結紮した盲腸の長さ、穿刺回数、CLPの詳細が報告されていない研究もあった。

1報ではLPS注射モデルとCLPモデルを異なるエピソードで利用し、3報ではラット背部のTBSA20-35%を熱湯でIII度熱傷(12-15秒)し、5 mg/kg Muramyl dieptide静注を利用したと報告された。

麻酔の誘発には16試験でウレタン、11試験でペントバルビタール、4試験でケタミン、2試験で抱水クロラール、1試験で塩酸キシラジンとイソフルランがそれぞれ使用された。 ケタミンとサクシンミアン，ミダゾラム，キシラジン，ウレタンの併用は，それぞれ7，3，2，2試験で使用された。 1476>

対象研究の敗血症モデルの詳細は表1にまとめてある。

Cen et al. 0 絹、18ゲージ針で1回穿孔（2孔）

・・・・・・・

Study (years) Model (method)
Cao et al, 5 mg/kg LPS, i.v.
Dongら, 0.5 mL (5 mg/kg) LPS, i.v.
Gaoら, 5 mg/kg LPS, i.v.
Gong et al, 5 mg/kg LPS, i.v.
Guoら, 5 mg/kg LPS, i.v.
Hanら,, 5 mg/kg LPS, i.v.
Shiら、 5 mg/kg LPS, i.v.
Songら, 5 mg/kg LPS, i.v.
Wang 他, 5 mg/kg LPS, i.v.
Yu 他, 0.5 mL（5 mg/kg）LPS、i.v.
Yu 他、 0.5 mL（5 mg/kg）LPS, i.v.
Yu 他, 0.5 mL (5 mg/kg) LPS, i.v.
Zhang et al, 0.5 mL (5 mg/kg) LPS, i.v.
Zhang 他、 0.5 mL (5 mg/kg) LPS, i.v.
Zhang 他, 5 mg/kg LPS, i.v.
Zhang et al, 2mL（5 mg/kg）LPS、i.v.
Zhang ら、、、。 2mL（5 mg/kg）LPS、i.v.
Zhang 他、 5mg/kg LPS、i.v.
Cao 他, CLP, 詳細不明
Chen et al., CLP, 盲腸の50％を0号絹で結紮、18ゲージ針で1回穿孔（2孔）
Chen et al, CLP,50％ No.2,
Gu ら、5 mg/kg LPS i.v.
Guo ら、5 mg/kg LPS i.v. 。 CLP, 盲腸を30番シルクで結紮し、22ゲージ針で1回穿孔（2孔）
Hu et al, 5 mg/kg LPS i.v.
Hu et al., CLP, 盲腸根部を結紮、No.3で3回穿刺, Hu et al. 16針
Hu et al, CLP, no details
Hu et al, CLP, ligature the root of cecum, perforated three times with a no. 16本針
Hu et al, CLP, 盲腸の根元を結紮し、No.1で3回穿刺する。 16針
Huang et al., 20 mg/kg LPS, 腹腔内
Huang et al, ラット背部のTBSA20％のIII度熱傷に熱湯（99℃-100℃、12秒）、その後5mg/kg MDP i.v.
Lei et al, CLP 盲腸を30番絹で結紮し、22番針で1回穿孔（2孔）
Lei et al, CLP 盲腸の50％を0号絹で結紮、18ゲージ針で穿刺（2孔）
Shi et al, CLP 盲腸の根部を3回結紮、No． 16針
Song et al., 5 mg/kg LPS, i.v.
Song et al, ラット背部のTBSAの20％のIII度熱傷に熱湯（99℃-100℃、12秒）、次いで5mg/kg MDP i.v.
Villegas-Bastida et al.・・・・・・・・
Song et al, CLP, 回盲弁のすぐ近位で結紮し、結紮点から5mm遠位で21ゲージ針で2回穿孔
Wang et al, 30 mg/kg LPS, i.v.
Wang et al., CLP, 盲腸根部を結紮、No.で3回穿刺、 Wang et al. 16針
Wang et al, CLP, 回盲弁から1/3を0-4番の絹で結紮、18ゲージ針で穿刺
Wu et al, CLP, 盲腸根部を結紮、4回No.で穿刺, Wong et al, CCP. 16本針
Wu et al, CLP, 盲腸の根を結紮し、No.1で4回穿刺。 16号針
Wu et al., CLP, ligated the root of cecum, perforated four times with a size 16 needle
Xu et al, CLP, 詳細不明
Yang et al., CLP, 盲腸の根元を結紮し、No.16で2孔を穿孔したもの。 12号針
Zhang et al., CLP, 盲腸の根を結紮し、16号針で3回穿刺
Zhang et al, 5mg/kg MDP i.v.に続いて、ラット背部のTBSA20% III度熱傷（99℃-100℃、12秒）、
Zhang ら、 CLP、盲腸根部を結紮、16番ニードルで3回穿刺
Zhang ら、。 CLP 盲腸の下部（全長の盲側から25％）を4-0絹糸で結紮、19ゲージ針で1回穿刺
Zhu ら、 CLP 腸腰弁より下の盲腸基部を2-0絹糸で結紮、No.18針で2回穿刺 針
Torres-Rosas et al.・・・。 (1) 6 mg/kg LPS、腹腔内
(2) CLP、回盲弁から離れた盲腸先端から5.0
mmで結紮、22ゲージ針で1回のみ穿刺
注記：。 LPS：リポポリサッカライド、i.v.：静脈内、CLP：セカルライゲーション＆パンクチャー、TBSA：総体表面積、MDP：ムラミルジペプチド。
表1
Model details of included trials.

3.2.4. サンプルサイズ

50の論文では、各時期の結果指標について、治療群（TG）の動物の設計数が3～20と様々であったが、4論文では各サブグループの動物の設計数が報告されていない。 また、Resultsでは、44論文が異なるグループの実際の動物サンプル数を報告し、1論文は部分的に報告し、9論文はサンプル数について報告していなかった

3.2.5. 鍼治療の介入

2つの研究では手刺鍼(MA)が行われ、残りの研究ではEAが利用されました。 ツボの選択は以下の通りであった。 29の研究がST36単体を、8つの研究がST36＋膀胱経BL13を、5つの研究がST36＋膀胱経BL23を、4つの研究がST36＋風府（督脈GV16）を、3つの研究がST36＋白虎（督脈GV20）を、残りの6研究がST36＋その他の経穴を選択した。

鍼治療の前処理は27の研究で適用され、別の24の研究では敗血症モデル導入後に鍼治療を行い、残りの3つの研究では異なるグループでモデル導入の前と後の両方に鍼治療を適用していた。 その中で、鍼刺激を30分行った研究は36件、12分行った研究は3件、15分行った研究は6件、1時間行った研究は5件、1時間半行った研究は2件、20分と45分行った研究は1件だった。

25件は1回のみ、6件、3件、5件は21件、2件は異なるTGで鍼治療の時間を変えて行っていた。

EA刺激に用いた波形は、22研究で双極波形（BW）、1研究で連続波形（CW）、2研究で周期波形（PW）が用いられ、3研究では3つの波形が異なるTGで治療・比較され、残りの24研究ではEA刺激の波形について言及がなかった。 EA刺激に使用した周波数は、2Hzから100Hzまで様々であった。 2/100Hz、BWは23の研究で使用されていた。 最大電流は40mAで、2つの研究で使用された。 最小電流は、特定の値ではなく、「手足がわずかに痙攣する程度」に調整されており、3つの論文で使用されていた。 しかし、5件の研究では、使用した電流について記述がなかった。 36の論文ではパルス幅についての記述がなく、他の16の論文では0.03msから2msまで様々であった。 また、4つの論文では電圧の値について述べられているが、EA装置ではユーザーが変更できることはほとんどない。

TG は対照群として無治療群との比較が10研究で、恥ずかしながらEAが10研究、残りの34研究では両方が比較された。 支持療法

26件の研究で支持療法の詳細が論文で報告されている。 その中で、輸液療法は23件、保温療法は6件、抗生物質は1件であった。 輸液療法は乳酸リンゲル液や生理食塩水（NS）を30mL/kgから50mL/kgの範囲で静脈内注射や点滴、皮下注射で投与した。 残りの28件の研究では、論文中に支持療法に関する記述がなかった。 研究の質と出版バイアス

Study Quality Checklist（SQC）のスコアは、合計17点中2点から10点と幅があり、中央値は6点だった。 温度、湿度、光の制御に関する記述があったのは54論文中8論文のみだった。 無作為化割付を行ったとする論文は50件あったが、無作為化割付方法の具体的な内容を報告しているものはなかった。 割り付け隠蔽の詳細を報告している研究は1件のみであった。 盲検による評価方法を報告している研究は3件で、部分的に盲検による評価を行っている研究は5件であった。 モデル誘導法の盲検化、介入投与の盲検化、選択的報告のないことを報告した研究はなかった。 サンプルサイズの算出や説明を行った論文は2件のみで、うち1件はその記述から算出方法の正しさを評価することは困難であった。 動物愛護に関する規制や遵守事項の報告は14件であった。 統計手法の記載がない研究は1件のみであった。 3報はすべての結果をグラフで、14報は部分的にグラフと数値で、残りの37報はすべてのデータを数値で報告した。 6つの論文で潜在的な利益相反の声明がなされていた。 54の研究のうち、7日以上動物の生存率の追跡調査を完了しているものや、継続不能の動物データを扱う際にintention-to-treat分析を利用しているものはなかった。 研究の質とバイアスのリスクのチェックリストを表2に示す。

Shi ら(Shi et al.)。,

Yue et al.,

±

±

–

–

–

Study (years) (1) (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (11) (12) (13) (14) (15) (16) (17) Total Scores
+ ± ? –
Cao et al, + ± + ±◆ – – – – – – – – + + – -2 0 10 6
Dong et al., + ± + ±◆ – – – – – – – – + + – -2 0 10 6
Gao et al., + + + ±◆ – – – – – – – – + + + – – 6 1 0 10 6.5
Gao et al, -△ + + ±◆ – – – – – – – – + + + – – 5 1 0 11 5.5
Gong et al, + ± + ±◆ – – – – – – – – + + – -2 0 10 6
Guo et al., + – + ±◆ – – – – – – – – + + + – – 5 1 0 11 5.5
Han et al, + ± + ±◆ – – – – + – – – + + – 6 2 0 9 7
+ ± + ±◆ – – – – – – – – + + – -2 0 10 6
Song et al., + ± + ±◆ – – – – – – – – + + – -2 0 10 6
王ら., -△ ± + ±◆ – – – – – – – – + + ± – – 3 3 0 11 4.5
Yu et al, + ± + – – – – ± – + – – + – 2 0 10 6
Yu et al., + ± + – – – – ± – + – + + ± + – – 6 3 0 8 7.5
Yu et al, + ± + – – – – ± – + – – + ± + – – 5 3 0 9 6.5
Zhang et al, -△ + + ±◆ – – – ± – – – – + + – -2 0 10 6
Zhang et al., -△ + + ±◆ – – – – – – – – + + + – – 5 1 0 11 5.5
Zhang et al, + ± + ±◆ – – – – – – – – + + – -2 0 10 6
Zhang et al., + ± + ±◆ – – – – – – – – + + – -2 0 10 6
Zhang et al., + – + ±◆ – – – – – – – – + + + – – 5 1 0 11 5.5
Zhang et al, + – + – – – – – – + – – + – 0 12 5
Zhang et al, + – + ±◆ – – – – – – – – + + + – – 5 1 0 11 5.5
Cao et al, + – + – – – – – – – – – + + – 0 12 5
Chen et al., + + + – – – – ± – + – + ± + – 7 2 0 8
Chen et al., + – + – – – – – – – – – + + – 0 12 5
Gu et al., + ± + ±◆ – – – + + + – + + ± + – – 8 3 0 6 9.5
Guo et al, + – + ±◇ – – – – – – – – + + + – – 5 1 0 11 5.5
Hu et al, + – + – – – – – – – – – + ± – – – 3 1 0 13 3.5
Hu et al, + – + ±◆ – – – – – – – – + + + – – 5 1 0 11 5.5
Hu et al, + – + ±◆ – – – – – – – – + + + – – 5 1 0 11 5.5
Hu et al, + – + ±◆ – – – – – – – – + + + – – 5 1 0 11 5.5
Hu et al, + – + ±◆ – – – – – – – – + + + – – 5 1 0 11 5.5
Huang et al, + ± + – – – – – – + – – + ± – 4 2 0 11 5
Huang et al., + – + ±◆ + – – + – + – – + ± – 6 2 0 9 7
+ – + ±◆ – – – – – – – – + + + – – 5 1 0 11 5.5
Lei et al, + – + ±◇ – – – – – – – – + + + – – 5 1 0 11 5.5
Lei et al, + – + ±◇ – – – – – – – – + + – – – 4 1 0 12 4.5
Lei et al, -△ – + ±◆ – – – – – – – – + + + – – 4 1 0 12 4.5
Shi et al, + ± + ±◆ – – – – – – – – + + – -2 0 10 6
Song et al., + ± + – – – – – – – – – + ± -3 2 0 12 4
Song et al., + – + ±◆ – – – – – – – – + + + – – 5 1 0 11 5.5
Villegas-Bastida et al, + ± – – – – – – – + – + ± + – -2 0 10 6
王ら(Wang et al.), -△ ± – – – – – – – – – – – ± + -1 -2 0 14 2
Wang et al., + + + ±◆ – – – – – ? – – + + + – – 6 1 9 7
Wang et al., + ± + ±◆ – – – – – – – – + ± – – – 3 3 0 11 4.5
Wu et al, -△ + + – – – – – – – – – + + – 0 12 5
Wu et al, + – + ±◆ – – – – – – – – + + – – – 4 1 0 12 4.5
Wu et al., + + + ±◆ – – – – – + – – + ± + -2 -0 9 7
Xu 他 (1992年) ————————————– ± ± ± ± ± – – -2 -0 + – + – – – – – – – – – + + – 0 12 5
Yang et al., + – + ±◆ – – – – – – – – + + + – – 5 1 0 11 5.5
Zhang et al, + ± + ±◆ – – – – – – – – + – 4 2 0 11 5
Zhang et al., + – + – – – – – – – – – + + – 0 12 5
Zhang et al., + ± – – – – – – – + – – + + + – – 5 1 0 11 5.5
Zhang et al., + ± + ±◆ – – – – – + – – + – -2 0 10 6
Zhu et al., + ± – – – – – – – + – + ± + – -5 2 0 10 6
Torres- + – + -2 – – – – + + ± + – – – – + – + – + + – + – – 7 1 0 9 7.5
注）。 (1) 査読付き論文、(2) 温度、湿度、光の制御、(3) ランダム化割付、(4) ランダム化割付方法の詳細報告、(5) 割付隠蔽、(6) 盲検モデル導入、(7) 盲検介入管理、(8) 盲検結果評価、(9) サンプルサイズ算出または説明。 (10)動物愛護規定遵守の記述、(11)選択的報告のないこと、(12)潜在的利益相反の記述、(13)統計方法の報告、(14)結果における数値データの報告、(15)結果における異なるグループの動物サンプルの実数、(16)追跡調査の完全性、(17) intention-treat analysisの記述などである。 +は1点、-は0点、±は0.5点、？は0点、△は未発表の博士・修士論文、◇はブロック・ランダム化により無作為に割り付けたもの。 詳細は不明、◆乱数表による無作為割付、詳細は不明

表2

研究の質とバイアスリスク

3.3. 有効性

異質性が高く、研究の方法論的質が低いため、メタアナリシスを行うには適さない

3.3.1. 実験的敗血症におけるST36での鍼治療の生存率への影響

4つの研究で、ST36での鍼治療は敗血症の動物の生存率を有意に増加させたと報告した。 生存率はモデル導入後、それぞれ36時間以内、72時間以内、7日以内に評価され、1つの論文では10時間以内の生存時間の長さを評価した

3.3.2. 実験的敗血症におけるST36の鍼治療の心機能への影響

4つの研究では、小動物用テールカフ血圧計、ラットの動脈に挿入した動脈カテーテルでモニターしても、TGと対照群（CG）の間で平均動脈血圧（MAP）および心拍数に有意差はなかったと報告されている。 しかし、ウサギを用いた別の研究では、TGとCGを比較した場合、MAPとHRに有意な改善がみられた。 ある研究では、ST36の鍼治療により、肺静脈からの左心カテーテル法で測定した左室拡張末期圧（LVEDP）、左室収縮末期圧（LVSP）、左室圧最大上昇率（dp/dt max）、心拍出量（CO）、およびHRが著しく改善したと報告されています。 SongらとZhangらは、血漿中のクレアチンキナーゼ-MB（CK-MB）活性を検出し、鍼灸治療が敗血症時の心筋障害を予防することを報告した。 ST36のEAはまた、心臓組織の水分量の比率を有意に低下させることができ、炎症や浮腫を軽減する可能性を示した , 心臓組織におけるheme oxygenase-1(HO-1) proteinとmRNAの発現を上昇させる効果は、炎症抑制による保護効果のメカニズムであるのかもしれない .

3.3.3。 実験的敗血症における肺傷害に対するST36の鍼治療の保護効果

13の研究では、敗血症動物に鍼治療を行った場合、組織病理学的等級が著しく低く、また湿乾比（W/D）が低く、酸素化指数が高く、気管支弁膜洗浄液（BALF）アルブミン濃度が低いと報告され、ST36での鍼治療は敗血症による肺傷害を減らす効果があるかもしれないということが示された。 また、肺組織における酸化ストレス（MDA）および炎症性サイトカイン（iNOSおよびmyeloperoxidase（MPO））のmRNA発現を抑制し、それらの阻害因子（HO-1、SOD、NF-E2関連因子2（Nrf2）およびp38 mitogen-activated protein kinase（p38MAPK））のmRNAおよびタンパク質発現を増加する効果は、保護効果の根幹をなすメカニズムである可能性がある

3.3.4. 実験的敗血症における腎障害を改善するST36の鍼治療の効果

ST36の鍼治療は、腎MDA、腎炎症性サイトカイン（inducible nitric oxide synthase (iNOS) …）を減少させ敗血症誘発性障害から腎を保護できると報告された。 核因子κB（NF-κB）、MPO、腫瘍壊死因子α（TNF-α））、血中尿素窒素（BUN）、クレアチニン（Cr）、腎臓病理学スコアの改善、腎臓SOD、HO-1タンパク質発現のアップレギュレーションが確認されました。

3.3.5. ST36の鍼治療の効果 実験的敗血症における脳損傷を改善する

ST36の鍼治療は、ミクログリアの活性化を防ぎ（toll-like receptor-4 (TLR-4) とNF-κB発現をダウンレギュレート）、炎症を抑制する（TNF-αを減少させる）ことにより脳損傷を減らし、認知機能障害を改善できるかもしれない。 血清および海馬のインターロイキン-6（IL-6）レベル、血清のニューロン特異的エノラーゼ（NSE）レベルの低下）、酸化ストレス（血清および海馬のMDA低下、SOD上昇、カタラーゼ（CAT））、アポトーシス低下 。

3.3.6. 実験的敗血症におけるST36の鍼治療の効果は他の臓器系の損傷を軽減する

ST36の鍼治療は胸腺と脾臓のTリンパ球の割合を増加させ、リンパ球のアポトーシスを減少させて免疫バリアに良い効果を発揮した。 ST36の鍼治療は、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）とアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）を有意に低下させ、肝臓の組織水分量を低下させ、肝炎サイトカイン（iNOS、MPO、TNF-α）を抑制することによって敗血症による肝損傷を軽減することが報告されています。 鍼灸治療は、腸の微小血管の透過性を著しく低下させ、微小循環を改善し、敗血症の炎症反応から腸上皮細胞を保護すると報告されている。 実験的敗血症におけるST36の鍼治療の保護効果の潜在的メカニズム

鍼治療が敗血症動物のMDAの量と活性を減らし、SOD活性を高め、CATをアップレギュレートすることが記述されており、ST36での鍼治療は敗血症の酸化ストレスを軽減できるかもしれないということが示されている。 また、鍼治療はIL-6、HMGB1、TNF-α、IL-10、インターフェロンγ（IFN-γ）の分泌を減少させることが報告され、ST36の鍼治療が敗血症の炎症を抑える可能性を示している。 また、鍼治療は、環境の変化に対する認知適応と学習のプロセスに不可欠なグレリンをアップレギュレートすることによって、特に海馬の神経萎縮に肯定的な役割を果たす可能性がある。

Chenらは、ST36の鍼治療がTLR4とNF-κBの発現を有意に減少させると報告しており、敗血症動物のTLR4とNF-κBが関わる経路が、鍼治療の有益な役割の基礎となるメカニズムかもしれないことが示唆された。 ST36での鍼治療は、CA3+、CD4+、CD8+リンパ球の発現をアップレギュレートし、CD4+/CD8+比のほぼ平均レベルを回復することによって、敗血症動物の免疫バランスの維持に保護効果を果たす可能性がある. ラファエルは、ST36の鍼治療が、ドーパミンデカルボキシラーゼの迷走神経活性化を誘発することにより、副腎髄質のドーパミン産生を導き、一方ドーパミンはドーパミン作動性タイプ1受容体を介してサイトカイン産生を阻害することにより、全身性炎症を制御できると報告した .

含まれる研究のアウトカム指標は表3にまとめられている。

Lung injury score(1) AI (alveolar epithelial cell)＜HO-1 mRNA(lung)

P < 1,

Study (years) Outcome index Intergroup differences▽
Cao et al, (1) 腎障害スコア(2) BUN(3) Cr(4) MDA（腎）(5) SOD（腎）(6) PKCα（腎）(7) HO-1（腎）(8) Nrf2 核蛋白相対発現（腎）(9) Nrf2 総蛋白相対発現（腎） All P < 0.05△◇＜5987＞＜7625＞＜171＞＜2885＞Dong et al, (1) Lung injury score(2) AI (alveolar epithelial cell)(3) HO-1(lung)(4) HO-1 mRNA (lung) All P < 0.01△, NA◇
Gao・al.・◇
(1) 酸素化指数(2) 肺損傷スコア(3) W/D（肺）(4) MDA（肺）(5) SOD（肺）(6) p38MAPK （肺）(7) p38MAPK リン酸化度 (肺）(8) Nrf2核蛋白相対発現量（肺）(9) Nrf2総蛋白相対発現量（肺）(10) Nrf2 mRNA（肺） All P < 0.05△◇
Gao et al, (1) 肺損傷スコア(2) W/D（肺）(3) SOD（肺）(4) MDA（肺）(5) p38MAPK（肺）(6) Nrf2 mRNA（肺）(7) Nrf2総蛋白相対発現（肺） all P < 0.05△◇
Gong et al, (1) 肺損傷スコア(2) W/D（肺）(3) MDA（肺）(4) SOD（肺）(5) HO-1 mRNA（肺）(6) Nrf2 total protein relative expressions (lung) (1) P < 0.05△◇(2) P < 0.05◇(3) P < 0.05△◇(4) P < 0.05△, NA◇(6) P < 0.05△, NA◇
Guoら…(2) P < 0.05△◇(5) P < 0.05◇(6) P ＜6953＞ 0.05△, NA◇ (1) 腎障害スコア(2) W/D（腎）(3) α1-M（尿）(4) Nrf2核蛋白相対発現（腎）(5) Nrf2総蛋白相対発現（腎）(6) HO-1（腎）(7) Nrf2 mRNA（腎）(8) HO-1 mRNA（腎）＜5987＞ ＜2885＞すべて P < 0.05△◇
Han et al, (1) 肺損傷スコア(2) SOD（肺）(3) MDA（肺）(4) TNF-α(5) IL-10(6) P-Akt protein (lung)(7) HO-1 (lung)(8) Nrf2核タンパク質相対発現（肺）(9) Nrf2 total protein relative expressions (lung) all P < 0.05△◇
Shi et al, (1) 肺損傷スコア(2) W/D（肺）(3) SOD（肺）(4) MDA（肺）(5) Nrf2 mRNA（肺）(6) Nrf2 核蛋白相対発現（肺）(7) Nrf2 総蛋白相対発現（肺） All P < 0.05△, NA◇5987>
Song et al, (1) 肺損傷スコア(2) W/D（肺）(3) MDA（肺）(4) SOD（肺）(5) Nrf2核タンパク相対発現（肺）(6) Nrf2総タンパク相対発現（肺）(7) PKCα（ 肺 ）(8) Nrf2 mRNA（肺） all P < 0.05△◇
Wang et al, (1) 腎障害スコア(2) AI（腎）(3) BUN(4) Cr(5) TNF-α(6) IL-10(7) α1-MG（尿）(8) MDA（腎）(9) SOD（腎）(10) HO-1（腎） All P < 0.05△◇＜5987＞＜7625＞＜171＞＜2885＞Yu et al.． (1) SOD（肺）(2) MDA（肺）(3) EB content（肺）(4) W/D（肺）(5) CO(6) Lung injure score(7) HO-1 mRNA(8) HO-1 All P < 0.05△，NA◇
Yuら.． (1) 死亡率（動物は補充した）(2) EA 30分後のMAP(3) LPS 30分後のMAP(4) LPS 60分後のMAP(5) LPS 90分後のMAP(6) LPS 120分後のMAP(7) 酸素化指数(8) W/D (lung)(9) MDA (lung)(10) SOD (lung)(11) CAT(12) GPx(13) TNF-α(14) IL-?6(15) BALF中の白血球数(16) BALF中のアルブミン濃度(17) 肺損傷スコア(18) HO-1 mRNA（lung）(19) Nrf2 mRNA（lung）(20) HO-1 protein relative expressions（lung）(21) Nrf2 nucleoprotein relative expression(lung)(22) Nrf2 total protein relative expression(lung) (1) NA△, na◇(2) p < 0.05△, na◇(3) p < 0.05△, na◇(4) p < 0.05△, na◇(5) p < 0.05△, na◇(6) p < 0.05△, na◇(7) p < 0.05△, na◇(8) p < 0.05×0.05△, na◇(9) p < 0.05△, na◇(10) p < 0.05△, na◇(11) p < 0.05△, na◇(12) p < 0.05△, na◇(13) p < 0.05△, na◇(14) p < 0.05△、ナ◇(14) p < 0.05、ナ◇(15) p < 0.05、ナ◇(16) p < 0.05、ナ◇(17) p < 0.05、ナ◇(18) p < 0.05、ナ◇(16) p < 0.05、ナ◇(17) p < 0.05△, NA◇(19) P < 0.05△, NA◇(20) P < 0.05△, NA◇(21) P < 0.05△, NA◇(22) P < 0.05△, NA◇
Yu et al, (1) SOD（腎）(2) MDA（腎）(3) IL-10(4) TNF-α(5) BUN(6) Cr(7) N-Acetylglucosaminidase(8) Renal injury scores(9) p-Akt protein (renal)(10) HO- (10) HO- (10) HO- (10) HO- (10) HO- (10) HO- (11) HO- (10) HO- (11) (11)1（腎）(11) Nrf2核蛋白相対発現量（腎）(12) Nrf2総蛋白相対発現量（腎） All P < 0.05△◇
Zhang et al, (1) 肺損傷スコア(2) W/D（肺）(3) 酸素化指数(4) MDA（肺）(5) SOD（肺）(6) HO-1（肺）(7) NF-(肺)κBp65（肺）(8) HO-1 mRNA（肺）(9) TNF-α（10）HO-1（肺）(11) ERK（肺）(12) p-ERK（肺）(13) HO-1 mRNA（肺） (1) P < 0.05△◇(2) p＜6953＞ 0.05◇(3) p＜6953＞ 0.05◇(4) na＜6953＞ 0.05◇(5) p＜6953＞ 0.05◇(6) p＜6953＞ 0.05◇(7) p＜6953＞ 0.05◇(6) p＜6953＞ 0.05◇(7) p＜6953＞ 0.05◇(8) p＜6953＞ 0.05◇◇(9) p＜6953＞ 0.05△◇(8) p < 0.05△◇(9) p < 0.05△◇(10) p < 0.05△◇(11) p < 0.05△◇(12) p < 0.05△◇(11) p < 0.05△◇(12) p < 0.05△◇(11) p < 0.05△◇(13) P < 0.05△◇
張。 (1) 肺損傷スコア(2) W/D（肺）(3) 酸素化指数(4) MDA（肺）(5) SOD（肺）(6) TNF-α(7) HO-1（肺）(8) p38MAPK リン酸化（肺）(9) HO-1 mRNA（ 肺 ）(10) PKCα mRNA(肺 )＜5987＞
(1) 肺損傷スコア(2) W/D（肺）(3) MDA（肺）(4) SOD（肺）(5) HO-1 mRNA（肺）(6) HO-1（肺）(7) NF-κBp65total protein relative expressions (lung)(8) NF-κBp65 nucleoprotein relative expression (lung) すべてP < 0.05△, NA◇5987>
Zhang et al, (1) Lung injury score(2) TNF-α(3) IL-10(4) P38mapk (lung) All P < 0.05△, NA◇5987>
Zhang et al, (1) Cardiac injury score(2) CK(3) LDH(4) TNF-α(5) HO-1 mRNA (cardiac)(6) HO-1 (cardiac) All P < 0.05△◇＜5987＞ (1) 肺損傷スコア(2) W/D（肺）(3) SOD（肺）(4) MDA（肺）(5) TNF-α（6）HO-1（肺）(7) HO-1 mRNA（肺）(8) ERK1/2 protein（肺）(9) p-ERK1/2 protein（肺） All P < 0.05△◇
Zhang et al, (1) ATP（肺）(2) ROS（肺）(3) Mfn1 mRNA（肺）(4) Mfn2 mRNA（肺）(5) OPA1 mRNA（肺）(6) DRP1 mRNA（肺）⑦Mfn1（肺）⑧Mfn2（肺）⑨OPA1（肺）⑩DRP1（肺） All P < 0.05△◇
Cao et al, (1) HR(2) LVEDP(3) LVSP(4) dp/dtmax(5) CO(6) TNF-α（心臓）(7) IL-6（心臓）(8) MPO（心臓）(9) S0D（心臓）(10) MDA（心臓） （1） P < 0.05 (1) P (1) P < 0.0501△◇(2) P < 0.01◇(3) P < 0.01◇(4) P < 0.01△◇(4) P < 0.01△◇(5) P < 0.01△◇(6) P < 0.05△◇(7) P < 0.01△, NA◇(9) P < 0.01△, NA◇(10) P < 0.01△, NA◇＜5987＞ (1) 7-日間生存率(2) 脱出潜時(MWM)(3) 滞留時間(MWM)(4) プラットフォーム横断回数(MWM)(5) 遊泳速度(MWM)(6) W/D(脳)(7) EB含有量(脳)(8) 海馬の正常細胞総数(9) MDA(10) SOD(11) CAT(12) MDA（海馬）(13) SOD（海馬）(14) CAT（海馬）(15) IL-。6(16) TNF-α(17) IL-6（海馬）(18) TNF-α（海馬）(19) TLR-4（海馬）(20) NF-κB（ 海馬 ）(21) Iba1（海馬） (1) P < 0.05□, p < 0.01○☆(2) p < 0.01○☆, p < 0.01○☆(4) p < 0.05□, p < 0.01○☆(5) p < 0.05□, p < 0.01○☆(6) 0.01○○☆(5) p > 0.05□, p < 0.01○☆(7) p < 0.05□, p < 0.01○☆(8) p < 0.05□, p < 0.01□.01○☆(9) p < 0.05○☆, p < 0.01○☆(10) p < 0.05○☆, p < 0.01○☆(11) p < 0.05○☆, p < 0.01○☆(12) p < 0.01○☆(12) 0.01○☆(13) p < 0.05○☆(14) p <0.05.0.0.0(15)です。05□, p < 0.01○☆(13) p < 0.05□, p < 0.01○☆(15) p < 0.05□, p < 0.01○☆(16) p < 0.01○☆(17) p < 0.05□, P < 0.01○☆(17) P < 0.01○☆(18) P < 0.05○☆, P < 0.01○☆
Chen et al., (1) 海馬の総正常細胞数(2) AI（脳）(3) W/D（脳）(4) TLR-4の発現（脳）(5) TNF-α-6（皮質）(7) MDA（8) SOD（9）(10) IL-6（皮質）(11) MDA（皮質）(12) SOD（皮質） All P < 0.0.05□○☆
Gu et al, (1) TNF-α(2) IL-1β(3) IL-10(4) Nitrite(5) iNOS (renal)(6) NF-κB (renal)(7) BUN(8) Cr(9) Renal histopathological score(10) MAP(11) HR (1) P < 0.001△◇(2) P < 0.05◇(3) P < 0.05◇(4) P < 0.001△◇(4) p < 0.05△◇(5) p < 0.05△◇(6) p < 0.05△◇(7) p < 0.05△◇(8) p < 0.05．05△◇(9) P < 0.05△◇(10) P > 0.05△, NA◇(11) P > 0.05△, NA◇5987>
Guo et al, (1) 胸腺細胞のアポトーシス率(2) VIP（下垂体）(3) VIP All P < 0.05△
Huら…。 CK-MB P < 0.01◇
Hu et al, (1) TNF-α（空腸）(2) NO（空腸）(3) MP0（空腸）(4) DA0（空腸）(5) W/D（空腸） All P < 0.05◇
Hu・al・・・・・・,（敬称略）,（以下略）。 (1)JMBF(2)DAO(jejunal)(3)XOD(jejunal)(4)MDA(jejunal)(5)W/D(jejunal) All P < 0.05◇
Hu et al, (1) ALT(2) TNF-α（肝臓）(3) NO（肝臓）(4) MPO（肝臓）(5) W/D（肝臓） All P < 0.05◇
Hu ら…。 (1) ALT(2) Cr(3) DAO（肝臓、腎臓。 および空腸）(4) W/D（肝臓）(5) W/D（腎臓）(6) W/D（空腸）(7) TNF-α（肝臓）(8) TNF-α（腎臓）(9) TNF-α（空腸）(10) MPO（肝臓）(11) MPO（腎臓）(12) MPO（空腸） All P < 0.05◇
Huang et al, (1) 生存率(2) HR(3) MAP(4) NO（肺）(5) NO(6) MPO（肺）(7) W/D（肺）(8) iNOS（肺） (RT-PCR)(9) iNOS（肺） (quantitative real-time PCR)(10) iNOS（肺） (immunoblotting) (1) P > 0.05☼、NAδ(2) P > 0.05☼, NAδδ(3) P > 0.05☼, NAδ(4) P < 0.05☼δ(5) P>0.05☼, NAδ(6) P < 0.05☼δ(7) P> 0.05.05☼, NAδ(8) P < 0.05☼, P>0.05(9) P < 0.05☼δ(10) P < 0.05☼δ
Huang et al, (1) BUN(2) Cr(3) AST(4) ALT(5) 総ビリルビン(6) HR(7) MAP(8) PMN(renal)(9) MPO(renal)(10) PMN(肝臓)(11) MPO(肝臓)(12) NO (腎）（13）NO（肝）14）iNOS mRNA（腎）（15）iNOS mRNA（肝）16）iNOSタンパク質（腎）（17）iNOSタンパク質（肝） （1）P<0.05☼, P>0.05φ(2) P<0.05☼φ(3) P>0.05☼φ(4) P > 0.05☼φ(5) P > 0.05☼φ(6) P > 0.05☼φ(7) P > 0.05☼φ(8) NA☼、P < 0.05φ(9) NA☼、P< 0.05 φ(10) NA☼、P> 0.05φ(11) NA☼、P < 0.05φ(12) NA< 0.05.05 φ(12)05φ(13) NA☼, P > 0.05φ(14) NA☼, P < 0.05φ(15) NA☼, P > 0.05φ(16) NA☼, P < 0.05φ(17) NA☼, P > 0.05φ
Yue et al, (1) NLR2 mRNA（肺）(2) RIP2（肺）(3) TNF-α(4) HMGB1 All P < 0.05△◇
Lei et al, △ (1) AI（脾臓リンパ球）(2) Bcl-2タンパク質（脾臓リンパ球） All P < 0.05◇
Lei et al, (1) AI（胸腺）(2) VIP（下垂体）(3) VIP All P < 0.05△◇
Lei et al, (1) 脱出潜時(MWM)(2) プラットフォーム横断回数(MWM)(3) 滞留時間(MWM)(4) TNF-α(5) IL-6(6) TNF-α(hippocampus)(7) IL-α(hippocampus)(8) TNF-α(5)IL-6の影響6（海馬）(8) MDA（海馬）(9) SOD（海馬）(10) MDA(11) SOD(12) TLR-4（cortex）(13) NF-Kb（cortex）(14) TLR-4（hippocampus）(15) NF-Kb（hippokum）(16) AI（hippokum）(17) AI（皮質） All P < 0.05□○☆
Shi et al, (1) HBF(2) ALT(3) MDA（肝臓）(4) XOD（肝臓）(5) W/D（肝臓） All P < 0.05△◇
Song・li・・。 (1) TNF-α(2) IL-10(3) ALT(4) CK-MB(5) Cr(6) DAO(7) W/D（心）(8) W/D（肝臓）(9) W/D（腎）(10) W/D（腸） All P < 0.05◇
Song・li.・,・, (1) ALT(2) AST(3) HMGB1(4) TNF-α(5) NLR2 mRNA（肝臓）(6) RIP2 mRNA（肝臓） All P < 0.05△, NA◇5987
Villegas-Bastida et al, (1) TNF-α (2h)(2) TNF-α (6h)(3) TNF-α (18h)(4) IL-6 (2h)(5) IL-6 (6h)(6) IL-?6 (18h)(7) 亜硝酸塩 (2h)(8) 亜硝酸塩 (6h)(9) 亜硝酸塩 (18h)(10) HMGB1(2h)(11) HMGB1(6h)(12) HMGB1(18h)(13) 72時間生存率 (1) P < 0.05△, p > 0.05◇(2) p < 0.01◇(3) p < 0.05△, p > 0.05◇(4) p < 0.05◇(5) p 0.05◇(6) p 0.01△, p > 0.05◇(5) p < 0.05◇(6) p > 0.05◇(7) p > 0.05◇(8) p < 0.05△, p > 0.05◇(9) p < 0.05◇(10)(11)(11)(11)の順です。05、P > 0.05◇(10)P>0.05、P > 0.01◇(12)P<0.05△、P > 0.05◇(13)P>0.05△、NA◇5987>
王ら(Wang et al, (1) 生存時間(2) bp (0 min, 30 min, 60 min, 90 min, 120 min, 150 min, 180 min, 210 min, 240 min, 270 min, 300 min)(3) 温度 (0 min, 60 min, 240 min, 270 min, 300 min, 120分、180分、240分、300分）（4）HR（0分、30分、60分、90分、120分、150分、180分、210分、240分、270分、300分） （1）P < 0.05△(2) NA△(3) NA△(4) NA△
Wang et al, (1) TNF-α（脳）(2) IL-6（脳）(3) NSE All P < 0.05◇
Wang et al, (1) 7d生存率(2) 肺損傷スコア(3) 肝損傷スコア(4) TNF-α(5) IL-1β(6) IL-6(7) HMGB1（肺） All P < 0.05△
Wu ら…。 (1) Chiuのスコア（腸）(2) W/D（腸）(3) TNF-。α(4) HMGB1(5) MPO（腸）(6) DAO（腸）(7) HMGB1（腸）(8) グレリン（腸）(9) グレリン受容体（腸）(10) Ghrelin(11) Ghrelin (immunohistochemistry)＜5987> All P < 0.05△
Wu et al, (1)HMGB1(2)Ghrelin(3)HMGB1(intestine)(4)Ghrelin(intestine) All P < 0.05△
Wu et al, (1) Ghrelin(2) Ghrelin（腸）(3) GSH-R（腸）(4) TNF-α(5) HMGB1(6) HMGB1（ 腸 ）(7) MPO（ 腸 ）(8) DAO（ 腸 ）(9) W/D（ 腸 ）(10) Chiuの得点（ 腸 ） All P <0.05△
Xu et al, (1) HR(2) LVEDP(3) LVSP(4) dp/dtmax(5) CO(6) MMP-2 mRNA（心臓）(7) MMP-9 mRNA（心臓）(8) TIMP-1 mRNA（心臓）(9) TIMP-2 mRNA（心臓） すべてP < 0.0.05◇
Yang et al, (1) TNF-α(2) IL-10 (1) P < 0.01△◇(2) P > 0.05◇
Zhang et al, (1) CK-MB(2) TNF-α（心臓）(3) NO（心臓）(4) MPO（心臓）(5) W/D（心臓） All P < 0.05◇
Zhangら.・・・(1) CK-MA (2)、(1) TNF-α（心臓）(3) NO (心臓)(4) MPO (心臓)、(2) W/D (心臓)。 (1) pH（動脈血）(2) PaO2（動脈血）(3) 乳酸（動脈血）(4) TNF-α(5) HMGB1(6) IFN-γ All P < 0.05△, NA◇
Zhang他…, (1) CK-MB(2) TNF-α（心臓）(3) NO（心臓）(4) MPO（心臓）(5) W/D（心臓） All P < 0.05◇
Zhang他…, (1) Chiuのスコア（腸）(2) d-乳酸(3) Occludin免疫組織化学スコア(4) Occludinタンパク質発現 All P < 0.05△, P > 0.05◇
Zhu et al, (1) 36時間生存率(2) 腸管損傷スコア(3) 循環D-Lactose(4) 腸管粘膜細胞中のsIgA含量(5) CD3+Tリンパ球(6) γ/δT lymphocytes(7) CD 4+ T lymphocyte(8) CD 8+ T lymphocyte(9) CD4+/CD8+ T lymphocyte (1) P < 0.05.05△, P > 0.05ψω(2) P < 0.05△ψω, P > 0.05ψω(4) P < 0.05△ω, P > 0.05ψ(5) P < 0.05△ω, P > 0.05ψ(5)。05ψ(6) P < 0.05△ψω(7) P > 0.05△ψω(8) P
注．▽各試験時相における治療群と対照群の比較のp値（特に明記しない限り）、△、EA対S、□、EA対S＋SEA、○、PW対S、☆、BW対S、☼、MA対S＋SEA、φ、pMA対S。 ψ, 低周波EA対S; ω, 高周波EA対S; EA, 電気鍼灸群; MA, 手刺鍼; S, 敗血症モデル群; SEA, 敗血症モデル＋恥部EA群; pMA, 手刺鍼前処理; CW, 連続波形; PW, 周期波形.EA, 高周波鍼, 高周波鍼, 低周波鍼, 高周波鍼, 手刺され前処置; BW、双極波形；BUN、血中尿素窒素；Cr、クレアチニン；MDA、マロンジアルデヒド；SOD、スーパーオキシドディスムターゼ；PKCα、プロテインキナーゼCa；HO-1、ヘムオキシゲナーゼ1；Nrf2、NF-E2関連因子2；AI、アポトーシス指数；W／D、湿乾比；p38MAPK、p38 mitogen-activated protein kinase; α1-M、α1-ミクログロブリン；TNF-α、腫瘍壊死因子-α；IL、インターロイキン；P-Akt、リン酸化Akt；EB、エバンスブルー；CO、一酸化炭素；CAT、カタラーゼ；GPx、グルタチオンパーオキシダーゼ；BALF、気管支弁膜洗浄液；ERK、細胞外シグナル調節型キナーゼ。 CK、クレアチンキナーゼ；LDH、乳酸脱水素酵素；ATP、アデノシン三リン酸；ROS、活性酸素種；Mfn、ミトコンドリア融合タンパク質ミトフシン；OPA、視床下部；Drp、ダイナミン関連タンパク質；MAP、平均動脈血圧；HR、心拍数。 LVEDP、左室拡張末期圧；LVSP、左室収縮末期圧；dp/dt max、左室圧最大上昇率；CO、心拍出量；iNOS、誘導性一酸化窒素合成酵素；VIP、血管作動性腸管ペプチド；NO、一酸化窒素。 DAO、ジアミン酸化酵素；JMBF、空腸粘膜血流；XOD、キサンチン酸化酵素；PMN、多形核好中球；NLR、Nod様受容体；RIP、受容体相互作用タンパク質；HMGB1、高機動群タンパク質ボックス1；BCL-2、B細胞リンパ腫2；NF-κB、核因子κB。 HBF、肝血流；NSE、ニューロン特異的エノラーゼ；MMP、マトリックスメタロプロテアーゼ；TIMP、組織メタロプロテアーゼ阻害剤；pH、水素電位；IFN-γ、インターフェロン-γ；MWM、モーリス水迷路；Iba、イオン化カルシウム結合アダプター分子1。

表3
対象研究の特徴

4. 議論

我々の知る限り、これは英語と中国語で文献のST36における敗血症動物モデルに対する針療法を系統的にレビューする最初のものである。 本研究では、ST36の鍼治療が敗血症による熱、肺、腎臓、肝臓、消化管、免疫系の傷害を軽減するのに有用であることが示された。 さらに、その防腐の潜在的なメカニズムは、酸化ストレスと炎症を減少させ、微小循環障害を改善し、敗血症の免疫バランスを維持することが含まれるかもしれない

しかし、含まれる研究間の異質性が大きく、鍼治療の有効性に影響を与えるかもしれない。 異質性分析から、我々はさらなる研究のために以下のインプリケーションを結論付けることができる。

4.1. まず、鍼灸治療の異質性は最も重要な要因の一つである

54件の研究のうち2件だけがMAを実施し、残りの52件はEAを実施した。 中医学の理論では、鍼治療は手技によって「徳気」を獲得し、ツボに鍼を留置することで治療効果を発揮するとされています。 徳気とは、鍼を刺した後に鍼を突き上げる、持ち上げる、回転させるなどの刺激に対する反応であり、鍼特有の感覚である。 鍼刺激の適切さを判断する基準であると主張されている。 MAは物理的な刺激がその効果の重要な要素である。 しかし、EAとなると、電気刺激によって影響要因が複雑になる。 鍼を刺さないでも、マウスの大腸に単純な局所電気刺激を与えると、腸管神経細胞にフェーズロックされたカルシウム信号が生じ、大腸の収縮が起こり、消化管機能が改善されることが報告されています . また、Rafaelらは、坐骨神経でのEAは、ドーパミンデカルボキシラーゼの迷走神経活性化を誘導することにより、全身の炎症を制御することを示したが、木楊枝でのEAはサイトカインのレベルを抑制しなかった 。 以上の結果から、電気刺激そのものだけが既に治療効果を発揮している可能性がある。 また、電気刺激の波形、周波数、電流、パルス幅などのパラメータは、各研究で大きく異なっており、電気刺激の効果やそのメカニズムに影響を与える重要な因子である可能性がある。 同時に、48.1％（26/54）の研究では、ST36と他のツボを併用していた。 ST36は中医学の理論に基づき、脾胃を調和させ、中気を補い、経絡の詰まりを取り除き、側脈を解放し、風を散らし、湿を転じ、健気を強め、病原因子を排除することができるとされている。 中医学の理論では、他のツボを加えることで、相乗効果により心臓、脳、肺、腎臓、肝臓など複数の臓器やシステムを保護することができます。 しかし、実際に相乗的な相互作用なのか、拮抗的な効果なのかはまだ不明である。 したがって、鍼治療のさらなる研究は、異なるターゲットに応じて最高の効率を達成するために適切な鍼治療の介入とEAパラメータを探索することに注意を払う必要があります。 第二に、敗血症動物モデルの不均一性がもう一つの要因である

含まれる研究における敗血症の動物モデルは、主にLPS注射モデルとCLPモデルに存在する。 LPS注射モデルとCLPモデルでは、死亡率はほぼ同じであるが、サイトカイン産生の速度や大きさには大きな違いがある。 LPS注射モデルは、特に炎症反応の誘発において、技術的に単純で、再現性が高いという利点があるため注目されている。 しかし、LPS注射モデルはヒトの敗血症の特徴を正確に再現しておらず、サイトカイン反応の持続時間がヒトよりも短い。

CLP modelは最も広く用いられている敗血症モデルであり、ヒト敗血症との互換性が高いと認識されている。 CLPモデルの主な利点は、腹膜に動物自身の混合微生物叢が持続的に接種されることであるが、LPSの一過性注入ではそのような効果はない。 しかし、CLPモデルはLPS注入モデルと比較すると、コントロールや標準化が困難である。 また、従来の敗血症モデルの弱点を補い、様々な敗血症の生理的経過をよりよく再現できる新型の敗血症モデルも考案されている

。 そのため、今後の実験的敗血症研究では、これらの要因を考慮し、最も適切なモデルを選択する必要がある

4.3. 第三に，研究デザインと報告の質を最適化すべきである＜2520＞＜6577＞対象となった研究の方法論的質は概して低いものであった。 動物実験におけるバイアスリスクの基準にはならないが，動物愛護の遵守に関する記述とサンプルサイズの算出はエビデンスの質を評価する上で不可欠な要素である。 また、ほとんどの研究で、モデル導入、介入投与、結果評価者の盲検化、結果評価への割り付けが報告されておらず、その結果、観察者バイアスのリスクが存在する可能性がある

さらに、対象研究の結果データの報告にいくつかの欠陥があることが分かった。 ニュージーランド白ウサギを用いた論文は、すべて同じ研究チームによって書かれたものであった。 動物種、敗血症モデル、サンプルサイズが同じであり、アウトカム評価項目にもほとんど差がなかった。 また、肺組織のW/D、酸素化指数、SOD量、肺組織のMDA量、TNF-αは2つの研究で同じ結果であり、上記の研究は同じ実験によるサラミ論文である可能性が示唆された。 しかし、著者から電子メールを送ることでより多くの情報を得ることができなかったため、この推測の正しさを評価することはできない。

さらに、この系統的レビューにはいくつかの限界がある。 まず，このシステマティックレビューでは中国語または英語で発表された文献のみを対象としたため，選択的バイアスが存在する可能性がある。 第二に，研究のほとんどは出版された論文であった（54研究中47研究）。 未発表の論文から収集されたデータはほとんどありませんでした。 その結果、出版バイアスのために鍼灸治療の有効性が過大評価される可能性がある。 第三に，含まれる研究の一般的な方法論の質は低く，結果は慎重に解釈されるべきであることが示唆された

5. 結論＜1042＞＜6577＞このシステマティックレビューでは、敗血症に対するST36での鍼治療の有効性を評価するために、7つのデータベースから54の研究が同定された。 実験的な敗血症において，ST36の鍼治療は，敗血症によって引き起こされた系統的な傷害を改善する効果があると報告されている。 方法論の質が低く、出版バイアスが存在する。 肯定的な結果の解釈は慎重に行う必要がある。 鍼治療の使用は、国立衛生研究所と世界保健機構によって支持されているように、鍼治療は組織的炎症制御のための補助的な戦略であるかもしれない。 さらなる臨床的、実験的な試みがなされる価値がある。

Appendix

Search Strategy for MEDLINE (PubMed)

#1 (ST36) OR (zusanli) OR (Tzusanli) #2 (Electro->) (電気)鍼治療） OR （電気鍼） OR （EA） OR （鍼治療） OR （鍼灸電気刺激） OR （AES） #3 （敗血症） OR （血流感染） OR （血流感染） OR （敗血症ショック） OR （敗血症） OR （敗血症） OR （敗血症） OR （血流感染） OR （敗血症） OR （敗血症） OR （敗血症） OR （敗血症） OR （敗血症） OR （敗血症） OR （敗血症 (内毒素ショック） OR （毒素性ショック） OR （重症敗血症） OR （内毒素） OR （内毒素性） #4 （（無作為化比較試験） OR （比較臨床試験） OR （プラセボ） OR （無作為） OR （試験） OR （グループ））) AND (animal ) #5 #1 AND #2 AND #3 AND #4

利益相反

著者らは利益相反がないことを宣言する。

著者の貢献

すべての著者がこの論文に貢献した。 Rui ChenとChunmei Yangがデータベースを検索し、Guorong LiangとJiansen Liが含まれる研究をスクリーニングし、Xuelian YinとCaixia Tanがデータを抽出し、Yan RenとChengzhi Laiが研究の品質を評価した。 Jun LiとFang Laiが第三者として意見の相違を解決した。 Fang Laiは表を修正し、論文が収録された著者に連絡を取った。 Fang LaiとRuifeng Zengは含まれる試験の質を評価し、本文を起草した。 Jun LiとRuifeng Zengが編集を担当した。 すべての著者が原稿を確認した。

謝辞

この研究は、中国国家自然科学基金（81703856）、中国広東省科学技術プロジェクト（2016A020215196と2017ZC0164）、広東省中医病院中医学科学技術特定研究基金（YN10101908とYN2018ZD03）による助成を得たものである。

コメントを残す

メールアドレスが公開されることはありません。