子宮強壮剤。 An Update

US Pharm. 2011;36(5):HS-36-HS-40.

一般に陣痛の第3期は、胎児の娩出から始まり、胎盤とその付着膜の娩出で終了します。 陣痛中または陣痛後に合併症の兆候があれば、臨床医はリスクを判断し、状況を評価します。 その結果、多くの権威者は、胎盤の娩出から始まり数時間続く陣痛を第4期と名付けました。 陣痛の第3期と第4期で最も多い合併症は、産後出血（PPH）です。 母体死亡率は下がってきていますが、PPHは依然として母体死亡の主な原因です1

米国では、母体死亡率は出生10万人当たり約7～10人です。 全米の統計では、このうち約8%がPPHによる死亡であるとされています。 しかし、世界保健機関（WHO）の統計によると、世界では妊産婦死亡の25％がPPHによるものであり、年間10万人以上の妊産婦死亡を占めるとされています。 2

分娩中または分娩後に合併症が発生した場合、1～2 種類の子宮強壮剤を正しく選択し、適切に使用することで PPH を制御し、母体死亡率を最大 40% まで低下させることができます。 長年にわたり、子宮強壮剤はオキシトシンとメチルゴノビンの併用または非併用が選択されてきた。 メチルエルゴノビンのアンプルは室温では不安定であるため、効果を維持するためには特別な温度と光の保存条件が必要である。 一方、プロスタグランジン（PGE1）アナログの経口製剤であるミソプロストールは、その子宮強壮作用、経口製剤（腟は通常PPHに用いない）または直腸製剤としての使いやすさ、地域によっては比較的安価、高温での安定性から有力候補である。 第4の薬剤として、他の特徴を持つプロスタグランジンアナログであるカルボプロストが使用されている。 本稿では、これら4剤を簡単に紹介し、PPH治療の第一選択薬としての長所と短所をみていく。3

オキシトシン（ピトシン）

オキシトシンは下垂体後葉で作られるナノペプチドの合成型製剤である。 子宮筋層の（上部）活動セグメントを刺激してリズミカルに収縮させ、螺旋動脈を収縮させて子宮内の血流を減少させます

投与量。 合成オキシトシンは、多くの異なる濃度および形態で利用可能である：10 USP U/mLバイアル（1 mL）、20 U/1,000 mL LR/5％ブドウ糖、および30 U/500 mL LRである。 いずれも室温で保存できる。

分娩第3期の場合、オキシトシンは10～40U/Lの輸液を投与し、0.5～1mU/minの速度で点滴投与される。 30U/500mLの濃度でゆっくり点滴し、陣痛の誘発・増強に用いる。 点滴速度は、子宮収縮力を維持するのに十分な速度でなければならない。 オキシトシンの血漿中半減期は1～6分であり、静脈内投与後の臨床反応は迅速である。 静脈内注射を行うには、輸液ポンプを使用する必要がある。 オキシトシンは、産後の出血に対して筋肉内注射（総投与量10U）することができ、臨床反応は3～5分以内に起こる。 中絶の補助的治療には、10～20mU/min を最大で総量 30U/12 時間投与する1。

オキシトシンは、ヘパリン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、インスリン（定期）、メペリジン、モルヒネ、塩化カリウム、ビタミンB複合体とC、およびYサイト投与として使用する場合はワルファリンと適合します。

オキシトシン副作用は非常にまれですが、時々吐き気やおう吐が報告されることがあります。 唯一の重篤な副作用は希釈性低ナトリウム血症で、これは長期間の使用で起こる可能性がある。 急速な静脈内注入は、低血圧および頻脈を伴う。 この薬剤はボーラス静注するべきではありません。 ジノプロストン及びミソプロストールはオキシトシンの治療効果を増強する可能性があり、治療はそれに応じて変更されなければならない。 オキシトシン使用の唯一の禁忌は、この薬に対する過敏症です。 3

Methylergonovine Maleate（Methergine）

Methylergonovine は半合成エルゴットアルカロイドであり、子宮アトニーまたは亜脱臼による産後および中絶後の出血の予防と治療に対してFDAから承認されている。 メチルエルゴノビンは、子宮の上部および下部分節がテタニカルに収縮する全身の平滑筋収縮を引き起こす。

0.2mg錠として入手でき、産褥期に1日3～4回、2～7日間0.2mgが使用される。 (産褥期とは、出産後、母体の子宮が収縮し、妊娠によるその他の機能的・解剖学的変化が解消される時期)。 メチルエルゴノビンの作用発現は5～10分以内であり、バイオアベイラビリティは60％である。 前肩の分娩後、胎盤娩出後、産褥期に0.2mgをIM投与し、必要に応じて2～4時間の間隔で投与を繰り返すことができる。 IM投与時の投与開始時間は2～5分であり、バイオアベイラビリティは78％である。 この薬は日常的に静脈内投与すべきではなく、保存する場合は冷蔵しなければならない。4

エルゴアルカロイドは、CYP450 3A4の強力な阻害剤（プロテアーゼ阻害剤、アゾール抗真菌薬、一部のマクロライド抗生物質を含む）；高血圧；中毒；および妊娠では禁忌とされている。 子宮血管の長時間の収縮及び／又は子宮筋緊張の亢進により、胎盤の血流が減少することがある。 これは動物における胎児の成長遅延に寄与している。 メチルエルゴノビンは乳児の分娩後に使用するものであり、母乳に混入する。 この薬は、高血圧または子癇前症の患者、特にエフェドリン（血管収縮剤）がすでに投与されている場合は、細心の注意を払って使用すべきである。

オキシトシンとエルゴメトリンの配合剤（Syntometrine）は米国では使用されていない。 ミソプロストールは、子宮の緊張を高め、産後の出血を減少させます。 以下のように4つのケースで使用されます。 最初の適用は分娩室の心配はない

NSAID による潰瘍の予防。 経口：200mcg 4回/日、食事とともに；忍容性がない場合、100mcg 4回/日、食事とともにに減量してもよい。

産後出血。 子宮アトニーがある場合の重篤なPPHの予防又は治療。

医学的な妊娠の終了。 経口。 子宮内妊娠の医学的終結のために、ミフェプリストンの補助として使用する。 この目的のため、流産が起こり、臨床検査又は超音波検査で確認されない限り、ミソプロストール400μgを第3日目（ミフェプリストン投与後2日目）に経口投与する。

分娩誘発又は子宮頸管成熟（非標識用途）：ミソプロストール400μgを経口投与する。 膣内：25mcg（100mcg錠の1/4）；3～6時間間隔を超えない頻度で繰り返すことができる。 4

ミソプロストールは水溶性薬物であり、舌下、経口、膣、直腸で使用するとすぐに吸収される。 PPHに対してミソプロストールを投与する最も一般的な方法は、直腸投与である。 投与量は通常、800から1,000mcgの範囲です。 直腸投与後、血漿濃度は舌下投与よりも長く維持されます。 経口で使用する場合、この薬は一連の化学反応を起こし、Hemabate（カルボプロスト）と非常によく似たプロスタグランジンFアナログに変換されます。 したがって、Hemabateが失敗した場合、ミソプロストールの使用は非合理的でしょう。 この薬は喘息患者の気管支痙攣を悪化させないので、Hemabateより有利です。 この薬の大きな利点は、熱に弱く、分娩病棟で保管できることである。6 報告されている副作用には、下痢、震え、発熱、頭痛などがある。

カルボプロスト（ヘマベート）

プロスタグランジンは子宮収縮力を高め、血管収縮を引き起こす。 最もよく使われるプロスタグランジンは、15-メチルプロスタグランジンF 2a（ヘマベイト）です。 カルボプロストは3種類の適応症で使用される。

難治性産後子宮内出血。 IM投与、初回：250mcg；必要に応じて15～90分間隔で繰り返すことができる；最大総投与量：2mg（8回投与）。

人工妊娠中絶。 IM投与。 250mcg投与後、子宮の反応に応じて1.5～3.5時間間隔で250mcgを投与する；250mcgを数回投与しても子宮の反応が十分でない場合は、500mcgを投与してもよい；総量12mg又は＜8232＞2日間の継続投与を超えないこと6

Hemorrhagic cystitis（未申告／調査使用）：。 膀胱の灌流。 50mL（溶液として0.1～1.0mg/dL）を1日4回、1時間かけて膀胱に注入する。

本剤は250mg/mL及びトロメタミン83mg/mLのアンプルで、1アンプルとしてIM注射用として供給される。 75％の症例で、30分以内に臨床効果が得られる。 オキシトシンを併用することにより、臨床反応が増強されることがある。 本剤及び他の子宮強壮剤は、絨毛膜炎にはあまり効果がない。 IM投与の場合、注射は深部まで行い、繰り返し注射が必要な場合は、部位を回転させる。 この薬剤は、気管支痙攣、高血圧、嘔吐、またはアナフィラキシーを引き起こす可能性があるため、静脈内投与してはならない。 7

副作用として、吐き気、嘔吐、下痢、気管支痙攣、高血圧などが報告されています。 肝疾患や心血管系疾患、喘息、薬剤に対する過敏症のある患者には慎重に投与することが推奨されている。

結論

分娩室では、PPH治療の標準治療はオキシトシンであり、この実践に変更はないはずである。 オキシトシンのコストは比較的低く、容易に入手可能である。 PPHの予防に関する最近のWHOガイドラインでは、オキシトシンは熟練した臨床スタッフによって使用されることが推奨されているが、これは子宮強壮剤の投与に熟練したスタッフ（積極的管理には熟練していない）がこの薬を投与することを妨げるべきではない。 分娩第三期の積極的管理を行うユニットでは、スタッフが注射用子宮発育促進剤を使用し、プロトコルを実施する技能を有することを確認するためのトレーニングが必要である。 このレベルの熟練度がないユニットでは、ミソプロストールを選択薬として考えることができ、この薬の副作用を避けるために、最小有効量から開始することが推奨されています8。

陣痛第3期におけるエルゴットアルカロイドの予防的な静注・静注使用は、出血量の減少およびPPHの予防に有効であるが、これらの薬剤の副作用（嘔吐、血圧上昇、鎮痛を要する出産後の疼痛）は、特に静注経路ではあまり好ましいものではない。

メチルエルゴノビンとオキシトシンの併用は，投与量（5Uまたは10U）にかかわらず，オキシトシン単独と比較して，PPH（500mL以上の出血）の発生率をわずかではあるが有意に減少させることに関連するものであった。 他の試験では、メチルエルゴノビンとオキシトシンの併用により、重症PPH（出血量1,000mL以上）の発生率に差はないことが示されています。 しかし、オキシトシンにメチルエルゴノビンを加えることで、高血圧と嘔吐の発生率が上昇し、これらの有害作用を考慮して最適な治療法を決定すべきである1

オキシトシンは、少なくともエルゴアルカロイドやプロスタグランジンと同等の効果があり副作用が少ないことから、PPH予防に選択すべき薬剤とされている。 ミソプロストールはPPHの予防に一役買っています。 この薬は副作用が多いが、安価で熱や光に強く、注射器や非経口的なスキルが不要である

1. Gungorduuk K, Asicioglu O, Besimoglu B, et al. ルーチン診療におけるオキシトシンの臍帯静脈内注入と分娩第3期の積極的管理の併用：無作為化比較試験。 Obstet Gynecol. 2010;116(3):619-624.
2. Jongkolsiri P, Manotaya S. Placental cord drainage and the effect on the duration of third stage labor, a randomized controlled trial.胎盤臍帯ドレナージと第三期分娩の持続時間に関する無作為比較試験。 J Med Assoc Thai. 2009;92(4):457-460.
3. Rogers MS, Yuen PM, Wong S. Avoiding manual removal of placenta: Evaluation of intra-umbilical injection of uterotonics using the Pipingas technique for management of adherent placenta.ロジャースMS、ユンPM、ウォンS. Acta Obstet Gynecol Scand. 2007;86(1):48-54.
4. Parsons SM, Walley RL, Crane JM, et al. Rectal misoprostol versus oxytocin in the management of the third stage of labor（分娩第三期の管理におけるミソプロストールとオキシトシン）. J Obstet Gynaecol Can. 2007;29(9):711-718.
5. Lancet. 2006;368:1248-1253.
6. Magann EF, Evans S, Chauhan SP, et al. 陣痛の第三段階の長さと産後出血の危険性. Obstet Gynecol. 2005;105:290-293.
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