口腔カンジダ症が再発するのはなぜか？ A Clinical View

Abstract

臨床的口腔カンジダ感染症（カンジダ症）は一般的な口腔粘膜感染症の一つであり、その管理は治療失敗や再発のために通常フラストレーションのたまるものである。 歴史的に口腔カンジダ症はdisease of diseasedの烙印を押されてきた。 口腔カンジダ症の治療がうまくいかない原因は、診断の誤り、基礎的な素因の特定（または修正）の失敗、抗真菌剤の不正確な処方のいずれかにあると考えられる。 口腔カンジダ症の適切な治療の失敗は、口腔内に真菌細胞を残存させ、感染の再発を招く。 口腔カンジダ症の治療を成功させるために、口腔保健医療従事者はこれらの落とし穴に注意する必要がある

1. はじめに

口腔内カンジダ症は、特にヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の出現と広域抗生物質および免疫抑制療法の普及に伴い、医療従事者や研究者の間で最近注目されている。 カンジダ属は、環境中に広く分布する150種以上の菌種から構成されている。

カンジダ属は、一般人口の約2～70％において口腔内の無害な常在菌叢の一部を構成しているが、局所的または全身レベルで宿主の免疫バリアが破られた場合に感染を引き起こす役割を担っている。 Candida albicansは、特に小児や高齢者において最も一般的なヒト真菌感染症である口腔カンジダ症の主な原因菌である。 抗真菌療法を開始してからしばらくすると、口腔カンジダ症が再発することが少なくなく、臨床医と患者の双方にフラストレーションと失望を与えている。 ある研究では、口腔カンジダ症患者の約20％が感染を再発し、そのうちの約30％は初感染時の原因菌とは異なる菌が再感染していると推定されている。

重度の免疫抑制状態において口腔カンジダ表在性感染症が適切に管理されなかった場合、食道への感染拡大や致死的な全身性カンジダ血症に至る可能性がある。 したがって、口腔内カンジダ症は正確に診断し、再発や全身への転移を防ぐために適切な管理を行うことが重要である。 本稿では、口腔カンジダ症の再発や治療失敗の原因について考察する。 2.口腔カンジダの「キャリッジ」と「インフェクション」

臨床症状を伴わない口腔内からのカンジダ種の分離を「カンジダのキャリッジ」と呼ぶ。 疫学的研究により、限られたカンジダ種がヒトの口腔内（および皮膚、膣、胃腸粘膜などの他の体表面）に定着することが示されている。 その代表的な菌種は、Candida albicans、C. glabrata、C. tropicalis、C. kruseiで、C. lusitaniae、 C. dubliniensis、 C. kefyr、 C. guilliermondii、 C. parapsilosis および C. lipolyticaは少ないが、含まれていることが知られている。 口腔内感染症からよく分離されるのは、前3者だけである。 Candida albicansは、健康な被験者や感染症で最も遭遇する種である。 カンジダ属は、生化学的、形態学的、および遺伝学的組成が著しく異なる酵母様真菌の高度に不均一なグループである。 このことは、感染惹起力の違いを説明するものである。 しかし、カンジダ属は自然界に広く分布しているにもかかわらず、なぜ一部の個体だけが保菌者となり、コロニー数が大きく変動するのかについては、まだ不明である。 また、ある種のカンジダが口腔内に優先的に定着する理由についても、いまだ正確な解明には至っていない。 この付着の過程は複雑であり、多因子性である。 カンジダ菌と上皮細胞はともに負電荷を帯びているため，両者の接着を妨げる反発力が存在する。 しかし、Lifshitz-Van der Waals力、疎水性相互作用、Brownian movement力などの魅力的な力も存在する。 これらの非特異的な力の総和が、真菌と上皮細胞間の最初の非特異的な接着が成立するかどうかを決定することになる。 反発力を克服した後、真菌細胞表面の特異的な「接着」と上皮細胞表面の「リガンド」との間で、上皮細胞への真菌細胞の接着が確立される 。 しかし、カンジダ細胞の接着能力は、一般に濃度依存性、種・株依存性である。 さらに、唾液や他の微生物叢との相互作用など、いくつかの環境因子がこの接着に影響を与える可能性がある。 これらの要因の個人差は、誰がカンジダ菌のキャリアーになるかを決定する一因となる可能性がある。 口腔粘膜へのカンジダの付着が確立されると、その表面で菌が持続するためには、コロニー形成と増殖が必須となる。 その後、口腔カンジダ症のリスクファクター（素因）となる局所的あるいは全身的な免疫系の破綻により、臨床的な感染が顕在化する。 口腔カンジダ症の大部分はC. albicansが原因菌であるが、C. kruseiは重度の免疫不全患者に、C. glabrataは放射線治療を受けている患者に感染を引き起こすことがある。 また、HIV感染者ではC. dubliniensisやC. inconspicuaなどの新種が認められている。

臨床では、口腔カンジダ症の診断に2つの検査が不可欠である。 病変部から採取した口腔スワブを選択培地、例えばSabouraud’s agarで培養し、約48時間好気的培養を行うのが一般的である。 これに口腔内塗抹検査や迅速染色後の直接顕微鏡検査を併用する。 カンジダ属菌はヘマトキシリン・エオジンには染まりにくいので、過ヨウ素酸シッフ（PAS）染色、グリッドレー染色、ゴモリメテナミン銀（GMS）染色が用いられている。 口腔カンジダ症を示唆する臨床症状、スワブテストやスメアテストが陽性であれば、口腔カンジダ症であることが確認できることが臨床的に広く認知されている。 3.1.発症因子を特定できなかった場合

無害な常在菌であるカンジダが病原菌になるには、C. albicansのような菌の病原性属性が関係している可能性がある。 しかし、病態の進展には宿主の要因（表1）がより重要であることは一般に認められている。 歴史的には、古代ギリシャの医師Hippocrate（前460-370）が、口腔カンジダ症を「病人の病気」と表現していることから、このことは注目されていた。”

ある研究によると、約30％の医師が、患者の口腔を検査したり、危険因子を特定することなく、看護スタッフの要求で乳児の口腔鵞口瘡にナイスタチンを処方することを認めている 。 最初の臨床診断が正しいとしても、リスクファクターに対処できなければ、感染症の再発を引き起こす可能性がある。 この点に関して、Gibsonらは、糖尿病が診断されていない難治性または再発性の口腔カンジダ症患者10名を報告している

慢性過形成性カンジダ症は、一般に頬粘膜または舌側縁に均一または斑状の白色病変として発現する。 他のよく知られた危険因子に加えて、タバコの喫煙との強い関連性がある。 また、本疾患の完全な治癒は、他の治療法に加え、禁煙に依存するようである

患者によっては、同時に複数の素因を有する場合がある。 したがって、口腔カンジダ症の患者に対する治療では、すべての素因を考慮する必要がある。 しかし、一旦、素因が特定されると、他の素因のフォローアップを行わず、満足な治療ができず、感染が持続してしまうことがよくある。 しかし，HIV感染，悪性腫瘍，臓器移植患者や自己免疫疾患患者のような免疫抑制剤の継続使用など，まだコントロールが困難な素因もある． このような口腔カンジダ症の治療には、全身性の抗真菌剤（フルコナゾールやクロトリマゾール）を使用し、予防的な抗真菌療法を行う必要があります。 誤った診断

口腔カンジダ症は見落とされることがある。 痛みや灼熱感を伴う萎縮性紅斑舌（萎縮性舌炎）は、ビタミンB12、葉酸、鉄などの血液や栄養の欠乏の症状であることがあり、そのように扱われることもある。 また、これらの症状はカンジダによる病変（急性紅斑性カンジダ症）である可能性が高い。 一方、口腔カンジダ症と誤って診断され、抗真菌薬による治療がうまくいかない口腔内病変もある。 Kiat-AmnuayとBouquotは、母乳栄養児の口腔摩擦性角化症（母乳性角化症）を鵞口瘡と誤診し、そのため抗真菌療法を繰り返しても無反応であった症例を報告している。 筆者らの経験では、歯科医の中には、geographic tongueや再発性アフタ性口内炎などの非カンジダ症病変の管理に経口抗真菌剤を処方する者もいる。

3.3. カンジダ菌の不完全除菌

病変部だけでなく、感染源となるカンジダ菌を完全に除菌することが重要である。 例えば、カンジダ性口角炎では、病原体の発生源は口の中であることが一般的である。

カンジダ性義歯性口内炎では、義歯の装着面が感染源となり、義歯床や義歯関連部材の凹凸に酵母が取り込まれていることが証明されている。 そのため，義歯の消毒を行わず，炎症を起こした口蓋粘膜から酵母を駆除すると，感染の再発を招く． このため、食事や義歯の衛生管理、義歯の昼夜装着の禁止など、義歯に関連する要素に配慮する必要がある。 義歯の衛生状態や装着方法について患者に教育を行い、義歯の適切な装着を維持しなければ、抗真菌療法を中止しても口内炎は再発する

3.4. 抗真菌療法に関する患者指導の不足

1950年代後半に開発されたポリエン系抗真菌剤であるニスタチンとアムホテリシンBは、現在でも口腔カンジダ症の治療の中心的な存在である。 これらの薬剤は、パスチル、トローチ、懸濁液、トローチ、坐剤、コーティング錠など、さまざまな剤形で提供されている。 薬剤の使用に関する患者への指導が不十分な場合、最適な結果が得られないことがあります。 例えば、ナイスタチンやアムホテリシンBは経口投与では消化管から吸収されないが、局所的に作用する。 口腔カンジダ症の治療には、錠剤やパスティルを吸ったり溶かしたりするのではなく、飲み込むことが効果的である

外用抗真菌剤は、真菌を完全に除去して病気を治すために、定期的かつ長期的に使用する必要がある。 臨床的には、ナイスタチンやアムホテリシンBの外用は、感染症の臨床症状が消失するまでの期間の2倍を使用することが一般的です。 ナイスタチンやアムホテリシンBの味覚異常や治療期間が比較的長いため、外用抗真菌薬の使用コンプライアンスが損なわれる可能性がある。 治療期間について患者に説明しないと、治療の早期中止や感染症の再発につながる可能性がある

3.5. カンジダバイオフィルム

カンジダは、浮遊性浮遊細胞（芽胞、芽球）および組織化したバイオフィルムの2つの異なる形態で口腔内に存在しています。 バイオフィルムは、表面に付着し、自己産生された細胞外マトリックスに囲まれた構造化された微生物群集と定義される。 バイオフィルムは、粘膜表面のような生体組織や、埋め込み型医療機器、血管内カテーテル、口腔内補綴物などの非生体表面に付着していることが確認されている。 一般に、C. albicansの生体表面バイオフィルムは、プランクトン細胞と比較して、薬剤耐性が高いことが知られている。 臨床的に使用されている抗真菌剤であるアンフォテリシンBやフルコナゾールのバイオフィルム細胞に対する毒性が低いのは、細胞外マトリックスが薬剤を吸着し、「パーシスター」細胞を形成しているためである 。 細胞外マトリックスの2つの成分、すなわちβ-グルカンと細胞外DNAは、複数の抗真菌剤に対するバイオフィルム耐性を促進する。 糖類に暴露されたアクリル表面上のバイオフィルムは、Candida数の増加、ホスホリパーゼ活性、細胞外マトリックス物質の生産増加（代謝活性）を示したことから、食習慣はバイオフィルム中の真菌の抗真菌剤に対する抵抗性に影響を与える可能性がある … In vivoおよびex vivoの研究により、浮遊性カンジダ細胞はバイオフィルム内の細胞と比較して抗真菌剤に対して様々な感受性を示すことが示されている。 C. albicansはin vitroでは一般的に使用されるすべての抗真菌剤に感受性であるが、バイオフィルム形態ではほとんどの抗真菌剤に高い抵抗性を示す。

口腔内酵母感染症を繰り返す患者に対しては、バイオフィルム内で耐性株が選択・濃縮される危険性があるので、アゾール系抗真菌剤の使用を避けることが望ましいとされている。 一方、脂質製剤のアンフォテリシンやエキノカンディンは成熟したバイオフィルムに対して特異的に活性を示す。

口腔カンジダ症のバイオフィルムは生体表面上のバイオフィルムよりも複雑である。 前者の細胞外マトリックス層には常在菌叢や好中球、脱落上皮細胞からのケラチンなどの宿主成分が含まれている。 また、細胞外マトリックス層は、粘膜組織に近いバイオフィルムの基端の細胞や粘膜下区画に侵入した細胞に多く存在するため、長期間の抗真菌療法が必要である

3.6. Candida Resistance to Antifungal Agents

Non-albicans species、特に C. glabrata と C. parapsilosis によるカンジダ症の最近の増加は、主に予防と治療における抗真菌剤の使用による抵抗性の出現に起因していると考えられる。 このような耐性化は，アゾール系抗真菌薬を反復投与されたHIV陽性患者の口腔感染症の原因となったC. albicans株で報告されている。 しかし，C. KruseiやC. glabrataのようにフルコナゾールに遺伝的に耐性を示す菌種もあり，これらの感染症にはイトラコナゾールのような最新のアゾール系薬剤が使用されるようになってきている。 近年，ポリエン系やアゾール系に代わる抗真菌薬として，エキノカンディン系抗真菌薬が台頭してきた。 そのため、培養や感受性試験による原因菌の正確な同定は、抗真菌療法を適切に選択するために重要である。 結論

口腔カンジダ症例では、病歴聴取と適切な検査が必須であり、管理も重要である。 歯科医師は抗真菌薬の作用・適応・用量を熟知しておく必要がある。 口腔カンジダ症になりやすい因子がある場合、その因子を除去することは困難であり、予防的な抗真菌療法が必要である。 さらに、抗真菌療法の使用に関する患者教育も不可欠です。

情報公開

Azmi M. G. Darwazehは、ヨルダン科学大学&技術学部口腔医学&外科の教授です。 Tamer A. Darwazehは顎顔面外科医です。

利益相反

著者は、この論文の出版に関して利益相反がないことを宣言します。