ロタウイルスでの成功でノロウイルスワクチン開発が加速

ノロウイルスは、米国を含む国家的なロタウイルスワクチン接種プログラムのある国々で、医療的に通う急性胃腸炎の最大の原因となっており、世界中でよく起こる集団発生の原因になっています。 ノロウイルスに対する認可されたワクチンはまだありませんが、有望な候補が準備中であり、研究者はどの遺伝子型と集団をターゲットにするかを定義する作業を行っていると専門家は述べています。

「ノロウイルスは胃腸炎の5件に1件を引き起こすと推定されている」。 CDC のウイルス疾患部門のノロウイルス疫学チームのリーダーである Aron J. Hall, DVM, MSPH は、感染症ニュースに対し、「最新の、そして本当に最初の WHO 推定値は、毎年 685 百万件の症例でした」と述べています。 「この負担は、5歳未満の子供や発展途上国の人々に不釣り合いに大きく影響しています。 経済的コストとしては、医療費と生産性の損失により、世界中で600億ドルとなっています。 つまり、罹患率、死亡率、コストの面で、かなり甚大な影響があるのです」

Infectious Disease Newsは、ノロウイルスの負担、パイプラインを通過中のワクチン候補、ワクチン試験が保留中のノロウイルスを防ぐために何ができるかをホールや他の専門家に尋ねました。

「民主的なウイルス」

CDCによると、毎年発生する約7億件のノロウイルスのうち、約5万人の死亡を含む約2億件は、主に発展途上国に住む5歳以下の子どもたちによるものです。 しかし、ノロウイルスは低所得国でも高所得国でも大きな問題です。 ホール氏は、それは差別しないと述べました。

「年齢層や異なる社会経済レベルを超えて、世界的にすべての人に影響を及ぼします。 このような状況下において、「私たちは、発展途上国と先進国の両方に影響を及ぼす、民主的なウイルスであると考えています」と、彼は述べました。 さらに、5 歳未満の子供は人との接触が多く、特に他の子供は大人よりも効果的な手の衛生習慣がない可能性が高いため、より高い確率で感染すると言います。

米国での負担を厳密に見ると、CDC によると、ノロウイルスは急性胃腸炎の 1900 万～2100 万件の症例、年間 56000 ～ 71000 件の入院、570 ～ 800 名の死亡要因となっています。

さらに、ノロウイルスは米国における食中毒の主な原因であり、原因が判明している食中毒の58%を引き起こし、生産性の損失と医療費に約20億ドルのコストがかかっています。 CDC によれば、ノロウイルスの集団感染は、レストラン、学校、クルーズ船でしばしば報告されていますが、医療施設で最もよく見られます。

通常の感染経路に加えて、Clinical Infectious Diseases に掲載された最近の研究では、医療施設における空気感染のノロウイルス集団発生の主要因が嘔吐であると立証されました。 スウェーデンのルンド大学人間工学・エアロゾル技術学部の博士課程に在籍するMalin Alsved, MScらは、胃腸炎の症状と空気中のノロウイルスの存在との関連、およびノロウイルスを運ぶ粒子のサイズ（空気中にどれだけの時間留まり、どれだけ容易に吸い込まれるかを示す重要なマーカー）について調査しました。

この研究によると、26人中10人の患者の空気サンプルの24％がノロウイルスRNAの陽性となり、これらはすべてアウトブレイク中、あるいは後続のアウトブレイク前に採取されたものであることがわかりました。 研究者らは、空気中のノロウイルスRNAと最後の嘔吐エピソードからの期間が短いこと（OR = 8.1; P = 0.04 最終エピソードから3時間以内）との間に強い関連があり、空気中のノロウイルス濃度は5～215コピー/m3であったと報告している。

ワクチン開発

ロタウイルスは歴史的に世界の小児下痢の主要原因であり、そのため早くからワクチン開発の重要なターゲットとして認識されていたと、Hall氏は述べています。 効果的なワクチンの開発後、ロタウイルスの負担は軽減され、効果的なノロウイルスワクチンによって何が可能になるかを示しています」

2018年に発表した研究で、シアトルの Institute for Health Metrics and Evaluation の Christopher Troeger, MPH たちは、世界では2016年に5歳未満の子どもの約28000件の死亡をロタウイルスワクチンにより回避したと推定しています。 また、ベイラー医科大学小児科のCasey L. McAtee医学博士らは、ボリビアでロタウイルスワクチン導入後に、急性胃腸炎を発症した子ども206人と発症していない71人の便を分析し、子どもにおけるノロウイルスとロタウイルスの負担を検討しました。 急性胃腸炎児201検体のうち，ノロウイルスが69検体（34.3％），ロタウイルスが38検体（18.9％），両方が9検体（4.5％）の陽性結果を得た． 乳幼児では，ノロウイルスがロタウイルスの約3倍の割合で検出され，それぞれ34（42.5%），12（15%）検体で検出され，3（3.8%）の重複感染が認められた． 著者らは、これらの知見は、ロタウイルスワクチン接種後の発展途上国において、ロタウイルス感染症とともにノロウイルス感染症の重要性を強調していると結論付けています。

ケベック州で行われた調査では、小児胃腸炎事例において、ロタウイルスよりもノロウイルスが多くなったという同様の結果を示しました。 McGill University Health CentreのVaccine Study Centreの共同ディレクターであるCarolina Quach, MD, MScらによると、8週から3歳の小児を対象に、ロタウイルス、ノロウイルス、サポウイルスについて検便を行い、急性胃腸炎のサーベイランスを開始しました。 その結果、ロタウイルスが20.4％（95％CI、16.5％-24.3％）、ノロウイルスが25.5％（95％CI、21.3％-29.8％）陽性であることが判明しました。 ケベック州で公費によるロタウイルスワクチン接種プログラムが導入された直後の2012年6月から2013年5月までは、ロタウイルスとノロウイルスの有病率は同程度でしたが、2013年6月から2014年5月までは、ロタウイルス有病率はノロウイルスより21.4％（95％CI、14.3％-28.5％）低くなっています。 研究者によると、ロタウイルス関連胃腸炎の有病率が明らかに低下したことは、「ロタリックスワクチン（グラクソ・スミスクライン社）の有効性と小児ロタウイルスワクチン接種プログラムの成功を考えれば、驚くことではない」という。”

小児下痢の次の主要原因としてのノロウイルスの出現は、ワクチン開発の加速につながったと専門家は指摘しています。”

「ワクチン開発にとって他より容易な病原体がある。 WHOの予防接種・ワクチン・生物学部門の技術担当官であるBirgitte Giersing博士によれば、パイプラインにはいくつかの興味深いノロウイルスのワクチン候補があります。 そのうちの1つは、まだ結果は公表されていませんが、乳幼児や高齢者を含むいくつかの対象者を対象にした臨床試験が行われています。 また、このデータがポジティブであれば、ワクチン開発への取り組みが活性化される可能性があると付け加えた。 2つ目の候補は、ノロウイルスとロタウイルスの混合ワクチンで、開発初期段階にあるものです。 Giersing氏は、ノロウイルスのワクチンは、感染を繰り返す可能性のある患者にとって有益であるが、混合ワクチンの導入は、予防接種スケジュールにとって重要であると説明している。

「人は一生を通じて何度も感染する可能性があり、結果がより深刻になりうる人生の早い段階で病気を予防するワクチンのようなツールがあれば非常に役立つ」と、Hall氏は語りました。 高所得国では、ノロウイルスの罹患率は死亡率よりも高いという認識があり、低・中所得国では、ワクチンが最も必要とされているにもかかわらず、ワクチンに対する認識や需要が低いと指摘しています。

「開発中の臨床候補物質は、投資に対するリターンが早いため、まず高所得国の市場に向けられている傾向にある。 残念ながら、高所得国でも低所得国でも関心のある公衆衛生上のニーズがあるにもかかわらず、低所得国でワクチンが利用可能になるのが遅れることがよくあります」と彼女は述べています。

昨年、チリ大学ミレニアム免疫学・免疫療法研究所のMiguel O’Ryan, MDらは、パイプライン中のノロウイルスワクチン候補の概要をまとめた論文を発表しています。 彼らは、ノロウイルスのワクチン開発は、「遺伝子や抗原の多様性、ノロウイルスの免疫学やウイルスサイクルに関する限られた知識、培養に適した細胞株の欠如、広く利用可能で成功した動物モデルの欠如など、多くの困難に直面している」と説明しています。”

「実験室で容易に培養できないウイルスであるノロウイルスのワクチン開発は、抗原的に関連するウイルス粒子またはサブパーティクルの合成に依存する」と、オライアンは感染症ニュースの取材に答えています。

彼は、LigoCyte Pharmaceuticalsという小さなバイオ製薬会社が最初に製造し、武田ワクチンが前臨床試験と第1相試験を経て購入したワクチン候補が、最も進んだ候補であると述べています。 GIとGIIの2つの遺伝子群の合成されたウイルス様粒子を含むこのワクチンは、大人（米軍）と子ども（パナマとコロンビア）における安全性と最適な投与スケジュールを評価するための第1-2相試験に進んでいます。

「子どもにおける有効性を示す第2b相試験は2020年に行われ、成功すればその後かなり早く大規模な第3相試験に続くはず」とオライアンは述べています。 「しかし、これらの研究の実施は複雑で、企業の戦略的計画次第です」

Potential vaccine targets

CDCのViral Gastroenteritis Branchの伝染学者Rachel M. Burke, PhD, MPHと同僚による最近の研究では、国の監視データを分析して、ワクチン候補に特に関連するターゲットとしてノロウイルスの遺伝子型GII.4が特定されました。 CDCによると、ノロウイルスのアウトブレイクの4分の3は、老人ホームなどの長期介護施設で発生しています。

「どのアウトブレイク特性（たとえば、宿主、ウイルス、環境）がノロウイルス疾患による重篤な結果と関連するかを示すデータはほとんどありませんでした」と、バーク氏は感染症ニュースに対して述べています。

Burke氏らは今回の研究で、ノロウイルス症例の年齢、発生環境、転帰などの疫学的特徴を把握するNational Outbreak Reporting Systemと、ウイルス遺伝子型を含む検査データを把握するCaliciNetという、2つの任意報告ソースからのデータを分析しました。

「これら2つの情報源をリンクさせることで、ノロウイルス疾患による深刻な転帰につながるものを調べるための強力なデータセットができました」と、Burke氏は述べました。 遺伝子型によるものであることが確認され、これらのアウトブレイクが医療環境（OR = 3.94; 95% CI, 2.99-5.23） 、11月から4月（OR = 1.55; 95% CI, 1.24-1.93） 、高齢（患者の少なくとも50%が75歳以上）と関連していることが明らかにされました。 また、GII.4型が発生した場合、重篤な転帰をたどる可能性が高かった（入院率RR = 1.54; 95% CI, 1.23-1.96; 死亡率RR = 2.77; 95% CI, 1.04-5.78） とBurke氏らは報告している。

この研究結果は、最高のインパクトをもたらすために、今後のノロウイルスワクチンにはGII.4型を防ぐべきであることを示しているとBurke氏らは指摘している。

CDCによると、近年、アジアのいくつかの国では、GII.17およびGII.2株が、GII.4株に代わって、最も一般的なノロウイルス株として使用されるようになっています。 これらの新しく出現した株は、出現したGII.4株と同様に、世界中でノロウイルスのアウトブレイクを増加させる要因となっています。

どのような遺伝子型やグループがノロウイルス・ワクチンの主要なターゲットになるかを決定する努力がなされていますが、専門家は、どんなワクチンでも病気の負担にプラスの影響を与えるという点で一致しています。

「中程度の効果のワクチンでも、何千人もの命を救い、何百万もの病気を予防し、何十億ドルも節約することができるでしょう」とホール氏は述べました。 “インパクトには途方もない可能性があります。”

臨床実践の面では、Andi L. Shane, MD, MPH, MSc, associate professor of pediatrics and the division of pediatric infectious disease atmory University School of Medicine and Children’s Healthcare of Atlanta, interim chief, said norovirus vaccine on acute gastroenteritis would be similar as that, protect those who are immunized only but unvaccinated patients through herd protection.

「うまく取り込まれた効果的なワクチンは、資源に乏しい環境で毎年起こる5万人の小児死亡を大幅に減らす、あるいはなくす可能性があり、世界中で経験する2億人の小児感染と6億8500万人の感染に顕著な影響を与えるだろう」とShaneは述べています。

Giersingは、重要な疑問にはまだ答える必要がある、と述べました。 「現時点では、注射による筋肉内投与は、2、3回投与することを意味します。 今のところ、注射による筋肉内投与では、2、3回投与することになる。その他に理解しなければならないのは、需要がどの程度あるのか？ そもそもノロウイルスに対する各国の意識はどうなのか？

For now, the prevention is key

CDCによると、ノロウイルスは症状が出る前に吐物や糞の中に見つかり、症状がなくなっても2週間以上糞の中に残っている可能性があるそうです。 CDCは、特にトイレの使用後やオムツ交換後、また食事や調理、食品を扱う前には必ず適切な手指衛生を行うよう強調しています。 手洗いに加えて、アルコールベースの手指消毒剤を使用することもできますが、消毒剤は石鹸と水ほど効果的ではないため、ノロウイルス粒子の除去に単独で使用すべきではありません。

さらにCDCは、果物や野菜を調理して食べる前に丁寧に洗い、牡蠣やその他の貝を食べる前に十分に調理し、前後の表面の清掃と消毒を確実にするよう推奨します。 また、嘔吐物や排泄物で汚染された表面や洗濯物は、ノロウイルスの拡散を防ぐために、すぐに洗浄・消毒する必要があります。

「感染を防ぐために今できることを強調しなければなりません。 “ノロウイルスは耐性があり、環境中に残留する可能性があります。”これらは心に留めておく必要があります。 – by Caitlyn Stulpin

• Alsved M, et al. Clin Infect Dis. 2019;doi:10.1093/cid/ciz584.
• Burke RM, et al. J Infect Dis.によるものです。 2018;doi:1093/infdis/jiy569.
• Doll MK, et al. Pediatr Infect Dis J. 2016;doi:10.1097/INF.000000001077.
• Lucero Y, et al. Vaccine.より引用。 2018;doi:10.1016/j.vaccine.2017.06.043.
• McAtee CL, et al.アム J トロップ メッド ハイグ. 2016;doi:10.4269/ajtmh.15-0203.
• Troeger C, et al. JAMA Pediatr.2018;doi:10.1001/jamapediatrics.2018を参照。.1960.

• For more information:
• Rachel M. Burke, PhD, MPH, can be contacted at [email protected].
• Birgitte Giersing, PhD, can be contacted at [email protected].
• Aron Hall, DVM, MSPH, can be contacted at [email protected].
• Miguel O’Ryan, MD, can be react at [email protected] more information:
• Magente, DVM, MPH, can be contacted at [email protected].
• Andi L. Shane, MD, MPH, MSc, can be reached at [email protected].

情報公開: Burke、Giersing、Hall、Shaneは、関連する財務情報を開示していないことを報告する。 O’Ryanは、武田ワクチンから疫学研究および下痢症に関するコンサルティングのための資金提供を受けていると報告している。