ブラジルにおける早期乳癌の術後補助療法におけるタモキシフェンと比較したアナストロゾールの費用対効果

ARTIGO ORIGINAL

Cost-effectiveness of anastrozole, in comparison with tamoxifen, ブラジルにおける早期乳癌の術後補助療法において

Custo-efetividade do anastrozol em comparação com tamoxifeno no tratamento adjuvante do câncer de mama precoce no Brasil

Marcelo FonsecaI, *． Gabriela T B AraújoII; Everardo D. SaadIII

IMestrado – Gerente Médico e Operacional do Núcleo Gestão de Pesquisa da Universidade Federal de São Paulo UNIFESP, São Paulo, SP
IIDiretora administrativa Axia.Bio Consultoria Econômica, São Paulo, SP
IIIMédico e diretor da Dendrix Ltda, São Paulo, SP

概要

目的：乳がんは多くの途上国でがんの主要タイプであり、ブラジルでは皮膚以外の腫瘍として最も頻繁に見られます。 ホルモン受容体陽性の早期病変に対する術後補助療法としてはホルモン療法が標準的であり，閉経後の女性ではタモキシフェンと第3世代アロマターゼ阻害剤の両方が選択肢となる。 異なる治療戦略の費用対効果を比較することは、資源が限られている社会では非常に興味深いことである。 結果：モデルでは、タモキシフェンによる治療を受けている患者に対して、アナストロゾールによる治療を受けた患者の割引後生存年数が0.55年増加すると推定された。 費用増分は15,141.15レアルで，タモキシフェンに対するアナストロゾールの費用対効果は27,326.80レアルと推算された。 モンテカルロシミュレーションの結果、約50％の症例が、世界保健機関がブラジルに対して推奨している、獲得生命年あたり29,229.00レアルという閾値を下回ることがわかった。
結論：ホルモン受容体陽性の早期乳癌を有する閉経後女性の術後補助療法において，upfront anastrozoleはタモキシフェンと比較して費用対効果の高い選択肢であると結論づけられた

Key words: アロマターゼ阻害剤 Anastrozole。 乳房新生物。 費用対効果分析。 デルファイ法。 マルコフ連鎖。 タモキシフェン

RESUMO

OBJETIVO: O câncer de mama, o most comumous in various paíbs developed, is no frequente cutâneo tumor no brasil.は先進国では最も頻繁に見られる乳房の腫瘍である。 ホルモン受容体陽性疾患では、早期にはホルモン療法が標準的な補助療法であり、閉経後の女性にはタモキシフェンや第3世代のアロマターゼ阻害剤が選択肢になります。 異なる治療法の費用対効果を比較することは、資源に制約のある社会では大きな関心事である。
方法: タモキシフェンまたはアナストロゾールによる治療の費用対効果を比較するため、2005年のブラジルの医療制度を考慮し、64歳の女性の仮想コホートにおいて、民間企業の視点と生涯という時間軸から、医療および経済的なアウトカムを分析しました。 ATAC Studyのデータ、マルコフモデル、修正デルファイパネル、マイクロコスト（実質R$）を用い、2つの戦略のコストと効果を推定した。
結果：モデルは、タモキシフェンによる治療と比較して、アナストロゾールの投与を受けた患者の0.55割引生命年の利得を推定した。 限界費用を15,141.15レアルとし、タモキシフェンに対するアナストロゾールの費用対効果は27,326.80レアルと推定された。 モンテカルロシミュレーションの結果、約50％の症例が、世界保健機関がブラジルで推奨している、獲得生命年あたりの閾値29,229.00レアルを下回ることがわかりました。
結論：ホルモン受容体陽性の閉経後女性における早期乳癌の術後補助療法において、アナストロゾールはタモキシフェンと比較して費用対効果の高い選択肢であると結論付けた。

単項目。 アロマターゼ阻害剤。 アナストロゾール 乳房新生物。 費用対効果の評価。 デルファイ法 マルコフ連鎖。 タモキシフェン

INTRODUCTION

乳がんは、ブラジルでは皮膚以外の腫瘍で最も頻度が高く、毎年約5万人の新規症例を占めています1。 また、他の多くの発展途上国でも癌の主要なタイプであり、公衆衛生上の問題とされています2。 最近の報告では、米国では乳がんの発生率が減少しているとのことですが3、発展途上国では、欧米型の食生活の採用やマンモグラフィーの普及により、この疾患の発生率や発見率が有利になっているため、その可能性は低いと思われます4。

閉経後に診断された患者さんの約75％において、乳房腫瘍はホルモン受容体を発現しています5,6。 これらの女性は、診断時の乳がん患者さんの約4分の3を占めます7。 このような症例では，ホルモン療法は早期乳癌の術後補助療法として標準的な治療法であると考えられている。 ほぼ20年間、抗エストロゲン剤であるタモキシフェンは、早期乳癌の閉経後女性患者のアジュバント治療における標準的なホルモン療法と見なされてきました8。 最近では、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾールなどの第3世代のアロマターゼ阻害剤が、タモキシフェンによる5年間の治療と比較して、無病生存率を向上させています9。

米国では、アナストロゾールの5年間の先行使用が、アナストロゾール、タモキシフェン、単独または併用（ATAC）試験の結果に基づいて2002年に承認されました10。 ATAC試験において、アナストロゾールは、タモキシフェンまたは両剤の併用療法と比較して、無病生存期間を統計的に有意に延長することが示されました。 さらに、アナストロゾールは、対側乳癌の発生を有意に減少させました。 中央値68ヵ月の追跡調査において、ホルモン受容体陽性腫瘍の患者さんにおいて、タモキシフェンと比較してアナストロゾールがもたらす再発、新たな原発性乳癌、あらゆる原因による死亡の相対リスクの減少は17％であり、この同じグループにおいて、再発または新たな原発性乳癌の相対リスクの減少は26％でありました11。

タモキシフェンと比較してアロマターゼ阻害剤による先行治療の優位性を考えると，この2剤の費用対効果は，特に資源が限られた社会では興味深いものである。 本研究では、ブラジルにおける早期乳癌の閉経後女性患者の術後補助療法において、タモキシフェンと比較したアナストロゾールの費用対効果を明らかにすることを目的とした。 また、アナストロゾールの使用により得られた生命年数の測定も行った。

モデルの開発

早期乳癌の局所治療で最終手術を受けた64歳の閉経後女性という仮想のコホートを使用した。 これらの仮想の患者は、ATAC試験の患者と類似していると仮定した。 研究設定は、2005年のブラジルの医療制度とし、民間医療部門（保険会社、医療計画、医療維持組織、医療協同組合）を第一の視点とし、生涯の視野を考慮した。 データはATAC試験10, 11を含む医学文献、ブラジルの薬13、処置14、病院用品15の公式発表価格、全国人口統計16から得た。 乳がんの地域ケアパターン、合併症、コストに関する情報は、薬事経済学的研究でよく使われる手法である修正デルファイパネルを使って入手した17。

治癒の可能性がある局所手術後の乳癌の自然史を反映したマルコフモデルを開発した。 マルコフモデルは，有限個の状態のうちの1つである離散的な健康状態から別の状態への患者の可能な遷移を表現するために使用される。 このようなモデルは、リスクが時間的に連続する場合、イベントのタイミングが重要である場合、イベントが複数回発生する可能性がある場合に有用である。 このモデルで使用した健康状態は、(1)生存している、(2)局所再発、(3)遠隔再発、(4)アジュバント治療による有害事象の経験、(5)有害事象後の治療変更の必要、(6)乳がんによる死亡、(7)他の原因による死亡であった。 このモデルを用いて，アジュバント治療を開始する2つのコホート（一方はAnastrozole（1 mg/日，計画期間5年），他方はTamoxifen（20 mg/日，計画期間5年）を投与）のシミュレーションを実施した。 モデルパラメータの不確実性を補うため、すべてのパラメータを変動させた1万件のモンテカルロ相互作用を実施した。

健康状態とコスト

モデルは、すべての患者が補助治療（アナストロゾールまたはタモキシフェン）を受け、毎年、患者が先に述べた健康状態の間を移動することを仮定している。 患者は「生存している」という健康状態からスタートする。 モデルでは、この状態から、再発や他の原因による死亡を含む遷移の可能性を検討し、対側乳癌を局所再発と見なした。 局所再発や遠隔再発の後、「生存と健康」の状態に戻る患者はいないと仮定した。これは、患者の予後は局所 救済治療によって影響を受けないことを示唆する研究18 や、乳房切除術19 や温存手術20 の後に局所再発した患者のうち生存期間が延長するのはごく少数であることを考慮し たものである。 シミュレーション中に死亡した患者は、それ以降の移行を行わなかった。

Microcosting は，異なる臨床状態における資源の使用とコストを評価するために使用された（表1）。 コストはブラジルレアル（R$、1.00レアルは約0.40米ドル）で計算し、割引率は3％とした。また、臨床・経済データの不確実性を考慮し、割引率を1.5～5％まで変化させて経済結果の感度分析を実施した。 増分費用効果比は、生涯のホライズンについて報告されています。

Probabilities

Probabilities of adverse events are those observed in the ATAC trial11.有害事象の確率は、ATAC試験で観察されたものを使用した。 再発の確率はATAC試験の再発までの時間曲線から導き出され、ホルモン受容体陽性腫瘍の女性がタモキシフェン11と比較してアナストロゾールを使用した場合、26%減少したことが示されています。 モデルは、ATAC試験のデータを用いて、シミュレーションに沿った一定のパターンを仮定し、各群の局所および遠隔再発の確率を帰属させた。 その結果、anastrozole 群の局所再発は 34.16％、遠隔再発は 65.83％、tamoxifen 群の局所再発は 40.11％、遠隔再発は 59.89％ となった10。 アナストロゾールアジュバントの有用性が患者の生涯にわたって持続すると仮定し、当初の試験フォローアップ期間後の再発の観点から転帰をシミュレートした。 このような目標を達成するために、図1に示すように、オリジナルの曲線を外挿するように調整した指数関数を使用した。

再発後の死亡確率は、最初の無病生存期間に影響された18,19,21,22。 早期再発は一般的に予後が悪くなるため、モデルにおける遠隔疾患と死亡の年間確率は、その後の年と比較して、最初の5年間で大きくなっている。 乳がんによる死亡の場合、年間確率は1年目が0.50、2年目が0.41、3、4、5年目が0.32、6年目以降が0.22であった23。 局所再発後の遠隔転移の年間確率は、KambyとSengelovが提示した曲線に由来する24。 最後に、他の原因による死亡の年間確率は、200116年のブラジルのバイタル統計から得たものである。

結果

効果

生涯を考慮すると、タモキシフェンによるアジュバント治療は14.39割引生命年獲得につながった。 アナストロゾールの使用により，さらに0.55割引生命年の獲得があり，14.94割引生命年獲得となった。 なお、割引率は1.5％であった。

費用

平均生涯費用を3％で割り引くと、アナストロゾール投与患者は47,565.45レアル、タモキシフェン投与患者は32,424.30レアルとなった。 アナストロゾールを投与された患者さんでは、コストの約49％が薬剤そのものに起因していました。 一方、タモキシフェン投与群では、費用の約46%が再発治療費であった。 このモデルでは、タモキシフェン投与患者はアナストロゾール投与患者に比べ、再発治療に17%多く費用を費やすことが予測されます。 しかし、アナストロゾール投与患者は、タモキシフェン投与患者と比較して、治療後の疾患寛解に平均で15％多くの資源を費やすと予測される。

健康状態「局所再発」「遠隔再発」「死亡」に関わるコストはタモキシフェン投与群で高く、「生存・健康」状態中のコストはアナストロゾールで高い。

費用対効果

生涯を視野に入れたシミュレーションでは、タモキシフェン投与群に対してアナストロゾール投与群は0.55割引生存年増加し、増分コストはR$15,141.15と考え、タモキシフェンに対するアナストロゾールの費用対効果R$27,326.80と推定されました(表2)。 いくつかの単変量感度分析が行われた（データは示さず）。 このモデルは、アジュバント治療のコストとアナストロゾールによるアジュバント治療を中断する確率に感度があった。 タモキシフェンに関しては、モデルは、転移病変のコスト、転移の確率、タモキシフェンによるアジュバント治療を中断する確率に感度があった。 図2は、費用対効果に関する1万件のモンテカルロシミュレーションの結果である。 線は1生命年当たり29,229.00レアルの閾値を示し、約50%のシミュレーションがこの閾値以下であったことを示している。

DISCUSSION

医療の意思決定者（主に予算保有者）は償還や治療環境における所定の薬剤や介入を含めることについて決定を下す必要があるので，ブラジルの設定を考慮した決定分析モデルの実行が実際に必要である。 また、他国の費用対効果の結果の移植はまだ研究段階であり、誤解を招く可能性があり、希少な医療資源の非効率な利用を招くため、ブラジルのシナリオを考慮した意思決定分析モデルが必要である。 一方、臨床データは、ほとんどの場合、異なる国の集団間で一貫していると考えられるため、臨床結果は国境を越えてほぼ外挿できる25。 実際、このモデルでは、ブラジルの早期乳がん患者はATAC試験で調査された患者と同様であると仮定している。 繰り返しになるが、現在のエビデンスでは、治療効果や相対リスク低減は、価格、臨床実践パターン、資源使用よりも一般化できる可能性があることが示唆されている26。 実のところ、移植可能性のために用いられてきたアプローチは、最低限、単価データだけでなく、診療パターンデータの国別置換が必要であることを助言するものである26。 ブラジルの診療パターンと資源利用を明らかにするために、ブラジルの専門家による修正デルファイ パネルが実施され、その結果がマイクロコスト計算に使用された。

最新のATACの結果27を見ると、このモデルは、このシミュレーション集団における無病生存のパターンを108ヶ月目まで適切に予測できたと言える。 これは、ATAC試験と本モデルにおける108ヶ月目に再発したタモキシフェン患者とアナストロゾール患者の絶対的なパーセントの差を比較することで観察できる。 それぞれ 4.1%27 と 4.0%であった。 なお、本試験では、臨床・経済データを取り巻く不確実性を確率的感度分析（モンテカルロシミュレーション）により評価した。

多くの先進国では、医療政策を立案するために、費用対効果の許容閾値が定義されている。 しかし、医療資源が限られている途上国であるブラジルでは、そのような定義はない。 世界保健機関（WHO）は、一人当たりの国内総生産（GDP）の3倍未満を許容できる費用対効果の閾値とすることを提案している28。 ブラジルの一人当たり年間GDPは9,743.00レアルであり29 、費用対効果が29,229.00レアルまでの介入は、WHO基準で費用対効果が高いと考えられる。 このモデルでは、ホルモン受容体陽性の早期乳癌を有する64歳の閉経後患者を対象に、タモキシフェンと比較したアナストロゾールによるアジュバント治療の生涯費用対効果を27,326.80レアルと推定している。

アナストロゾールによる術後補助療法とタモキシフェンの比較に関する費用対効果モデルは，他にもいくつか発表されている。 Hillner氏は、ATAC試験のデータを用いて、エストロゲン受容体陽性乳癌の64歳女性にアナストロゾールまたはタモキシフェンのアジュバント治療を5年間行った場合の転帰を評価するコンピューターシミュレーションモデルを実施した30。 彼のモデルは、アナストロゾールのアジュバントにより、12年後と20年後にそれぞれ2.9カ月と5.3カ月の無病生存期間の改善が得られると予測した。 全生存期間に関しては、それぞれ0.9ヶ月と2.0ヶ月の改善となり、12年後の増分費用効果は、生命年数あたり10万レアル以下となった。 さらに、非致死的アウトカムに対するQOLの加重を含めると、短期的にはアナストロゾールがわずかに有利となった。しかし、長期的には、アナストロゾールの使用による股関節骨折のリスクの増加が、そのような利益を抑制すると思われる。 彼らは、社会的な観点から、平均的な女性はアナストロゾールのアジュバント使用により生涯にわたって全体的な利益を経験し、この利益の増分コストは北米で任意に認められた増分コストの範囲の上限に近いと結論付けている31。 ATAC Trialists’ Groupに代わって米国で行われた2回目の解析では、エストロゲン受容体陽性の早期乳癌を有する閉経後女性のアジュバント治療において、upfront anastrozoleはtamoxifenに代わる費用対効果の高い選択肢であると結論づけています32。

RochhiとVermaは、ホルモン受容体陽性の閉経後早期乳癌患者の術後補助療法において、ATAC試験の典型的な患者を生涯にわたって用い、カナダの公的医療の観点から、アナストロゾールとタモキシフェンの比較経済分析を行いました33。 この研究では、資源利用はカナダ統計局から引用され、専門家パネルによって補完されました。 そのモデルによると、アナストロゾールを投与された患者は、タモキシフェンを投与された患者に比べ、追加の治療費が発生しましたが、これらの費用は乳癌の再発の減少によって部分的に相殺されました。 アナストロゾールを投与された患者さんは、乳がんの初回再発リスクを5.6％、乳がんによる死亡リスクを2.8％絶対的に減少させると予測されました。 これは、1生命年当たり30,000カナダドル、1質的調整生命年当たり28,000カナダドルに相当します。 著者らは、タモキシフェンと比較して、アナストロゾール療法はこの患者集団の初期アジュバント療法として有効であり、費用対効果に優れていると結論付けています。

他の研究では、異なる医療シナリオにおいて、タモキシフェンと比較した場合のアナストロゾールによるアジュバント治療の経済的影響を評価している。 スロベニア34 とベルギー35 では、医療提供者と医療制度の観点をそれぞれ考慮し、アナストロゾールは長期的に費用対効果が高いとされた。 さらに、直接支払者の視点を用いたカナダの2番目の研究では、Anastrozoleによる先行治療は、5年間のタモキシフェン投与に代わる費用対効果の高い選択肢であると結論づけている36。 また、Mansel らは、ATAC の結果に基づき、英国国民保健サービスの観点から、タモキシフェン と比較したアナストロゾールの推定費用対効果の増分は、獲得 QALY あたり 17,656 ポンドであることを最近示 した。 これは、上記の研究と同様の臨床環境を考慮したものであり、アナストロゾールの費用対効果が1QALY獲得あたり3万ポンド（英国の閾値）以下である確率が90％以上であった。 その結果は、感度分析で検証したすべてのパラメータで頑健であった37。

がん治療の費用対効果は、世界的に多様な疫学・経済スペクトルで明らかに変化している38。 新規治療法は既存の代替療法より一般的に高価であるにもかかわらず、その価格は年々低下する傾向にある。 さらに、ジェネリック医薬品の利用が可能であれば、治療費はさらに減少する可能性がある。 本研究で使用したようなモデルは、薬価の上昇にかなり敏感である30。 このことから、Anastrozole と Tamoxifen の価格比が低下すると、Anastrozole の費用対効果の増分が減少する可能性が高い。 また、どのようながん治療であっても、患者の平均余命によって費用対効果は変化する。 ブラジルでは、現在、64 歳の女性の平均余命は 19.3 年である39。

結論

タモキシフェンに対するアナストロゾールの臨床的優位性10，11，27と，いくつかの研究30，32-35で示され今回確認された，この戦略の許容できる費用対効果の増加を考えると，我々の分析は，ホルモン受容体陽性の早期乳癌の閉経後のブラジル人女性に対する術後補助戦略としてアナストロゾールの5年間の前処置が望ましいかもしれないという示唆を与えている。

FINANCIAL SUPPORT：

AstraZeneca do Brasil

利益相反：なし

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