スルホニル尿素の重大な副作用との関連性

Sulfonylureas’ adverse effectsは約50年続いたSulfonylureas age of coming to endという意味かもしれない。

スルホニル尿素は、50年近く2型糖尿病の治療薬として臨床で広く使われてきた。 現在では多くの新薬が利用可能であるが、スルホニル尿素は、第一選択薬であるメトホルミンに加え、あるいはメトホルミンが無効となった後に、臨床医が容易に処方する最も一般的な抗糖尿病薬であることに変わりはない。 スルホニル尿素系薬剤は、安価であること、血糖降下作用が高いことなどが、臨床現場で頻繁に使用される理由であると考えられます。

スルホニル尿素は第一世代と第二世代の2つに分類され、第一世代の方が血糖降下作用が高い。 現在使用されているのは第2世代のスルホニル尿素薬（グリブリド、グリピジド、グリメピリド、グリカジド）で、第1世代のスルホニル尿素薬（トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド）は重度の低血糖エピソードのため使用されなくなった。 この薬効群は、一般に、コストが大きな問題となる2型糖尿病患者、肥満でない患者、メトホルミンが禁忌、忍容性が低い、または血糖目標値に達しない患者に使用されている。 スルホニル尿素の最も一般的な副作用は、低血糖、体重増加、心血管イベントのリスクである。 臨床医は、低血糖のリスクを防ぐために、まず低用量のスルホニル尿素を処方する。 残念ながら、スルホニル尿素を服用している患者さんの中には、副作用が利益を上回る場合があります。

スルホニル尿素の副作用は、医師が使用を避けるほど深刻で明白なものでしょうか？ スルホニル尿素の使用による低血糖を評価する研究は、長年にわたって複数行われています。 英国の研究では、Clinical Practice Research DatalinkがHospital Episode StatisticsとOffice for National Statisticsのデータベースをリンクし、2型糖尿病患者においてメトホルミン単剤投与中にスルホニル尿素を追加または切り替えることが重症低血糖に関係するかどうかを評価した。 試験期間中、合計25,699人がスルホニル尿素を追加または切り替えた。 平均追跡期間1.1年で、スルホニル尿素は低血糖を増加させることが示された。 データの結果、1000人年あたりの発生率は5.5対0.7、ハザード比は7.60、95％信頼区間は4.64～12.44となり、低血糖を経験する患者のリスクが高いと結論付けた。

また、スルホニルウレア剤の使用には心血管リスクが伴うとされている。 この根拠となるメカニズムは、薬が膵臓β細胞のSUR-1受容体に結合してKATPチャネルを閉じさせ、その結果、細胞内カルシウムが上昇することに関係している。 心筋細胞のKATPチャネルにスルホニル尿素が結合することで、心筋梗塞を引き起こす虚血プレコンディショニングに影響を及ぼすという説がある。 米国で、血糖コントロールが十分でない、あるいはメトホルミンに耐えられない2型糖尿病患者を対象に、主要な2次抗糖尿病薬すべての心血管効果を検討した研究がある。 患者は民間保険またはメディケア・アドバンテージ保険に加入していた。 132,737人のうち47.6％がスルホニル尿素の処方箋を記入していた。 DPP-4阻害剤は、心血管イベントの発生を抑制することが示されたため、二次治療薬として使用されているすべての糖尿病治療薬と比較された。 1044>

現在、2019年のADAガイドラインでは、他のすべてのクラスの抗糖尿病薬が失敗した場合、またはHbA1Cが目標値を超えている場合、コストが大きな問題でなければ、最終治療としてスルホニル尿素を使用するよう保存されています。 ADAガイドラインでは、開始するスルホニル尿素を選択する際、低血糖のリスクが低いことから、第2世代（後発）のスルホニル尿素を選択することを推奨しています。

その結果、研究者は、スルホニル尿素はこれらの薬の開始判断に影響を与える生命を脅かす重大なイベントと関連があると結論づけています。 スルホニル尿素薬の心血管安全性と低血糖リスクの評価は、大きな関心事となっています。 全体として、これらの作用のリスクの増加は、抗糖尿病薬レジメンにスルホニル尿素を導入することに関連している。 スルホニル尿素の望ましくない作用は、医療従事者が糖尿病患者の管理にこれらの薬剤を利用しないことにつながる可能性がある。

Practice Pearls:

• スルホニル尿素はHbA1C低下効果があり糖尿病患者の費用が低いが、心血管イベントと低血糖のリスクが利益を上回ると考えられている。
• 2019年ADAガイドラインでは、低血糖のリスクが低いことから、第2世代スルホニル尿素を使用することが推奨されている。
• 臨床医は、心血管イベントのリスクが高いことから、スルホニル尿素ではなく、GLP-1受容体作動薬、DPP-4阻害薬またはSGLT-2阻害薬の処方をより日常的にメトフォルミン後に検討するかも知れない。

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Taylor-Eugene Simmons, Florida A&M University, College of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences, PharmD Candidate

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