ジェノタイプ3への挑戦

多くの臨床医にとって、ジェノタイプ3は現在、C型肝炎ウイルス患者の治療と管理における最大の課題となっています。

ジャーナル・オブ・ウィラル・ハパトロジーに最近掲載された論文で、HCV Next編集委員会メンバーのNezam H. Afdhal, MD, およびElliot B. Beth Israel Deaconess Medical CenterのTapper, MDは、ジェノタイプ3を「最も治療が困難な遺伝子型であり、新薬開発のための研究が盛んな領域となりうる」と呼びました。

7月にHepatologyに発表したMessinaらの報告によれば、ジェノタイプ3は5430万人が感染すると推定され、ジェノタイプ1（8340万人）に次いで世界第2位の頻度で発生しているとされています。

ジェノタイプ3の特別な特徴として、より急速な肝疾患の発症、脂肪率の増加、肝細胞がんの不釣り合いに高いリスクなどがあり、HCV患者をケアする臨床コミュニティにとってユニークな課題を提起しています。 テキサス肝臓研究所の科学研究開発担当副社長で、テキサス大学健康科学センター医学部の臨床教授であるEric J. Lawitz, MDは、HCV Next.に対して、「

Difficult to Treat

遺伝子型3は他のHCV遺伝子型と多くの点で異なっている」と述べています。

Samuel S. Lee

「その因果関係は完全に明らかではないが、これらの患者は治療がより困難になるリスクプロファイルを持つ傾向がある」。 カナダ・カルガリー大学医学部教授のSamuel S. Lee医学博士は、HCV Nextに次のように述べています。「Catherine Stedman医学博士によれば、臨床医は従来、C型肝炎における肝線維化の進行速度を変える要因として、感染時の年齢、性別、アルコール摂取、BMI、重複感染などの宿主因子に着目」してきました。 しかし、「新たなデータは、ウイルス遺伝子型もC型肝炎の自然経過に影響を与える可能性を示唆している」と、クライストチャーチ病院の消化器・肝臓専門医とオタゴ大学（ニュージーランド）の臨床上級講師のステッドマン氏は、インタビューで述べています。

Aggressive Liver Damage

ジェノタイプ3のより攻撃的な性質は、それが肝臓に引き起こすダメージにあるという点で、臨床界はほぼ一致しています。

初期の研究では、HCV遺伝子型が線維化の進行、肝硬変への進展、肝硬変の減圧の独立予測因子として認識されてはいませんでした。 と、コロラド大学デンバー校医学部の医学部教授兼肝臓科部長であるGregory T. Everson医学博士は述べています。「ほとんどの研究では、ジェノタイプ3の感染患者が比較的少なく、統計的検出力が不足していたため、ジェノタイプ3のより攻撃的な自然経過は評価されませんでした。 「ジェノタイプ3が最も攻撃的なHCV遺伝子型である可能性があることを、我々は現在認識している」

最近の解析でKanwal氏らは、活動性HCV感染患者110,484人（ジェノタイプ3は8,337人）の米国退役軍人協会大規模コホートのデータを用いて、肝硬変およびHCCリスクに対するジェノタイプ3の影響を明らかにする目的で、次のことを行っている。 ジェノタイプ1の患者と比較して、ジェノタイプ3の患者は、肝硬変を発症する可能性が31％高く（調整後HR=1.31、95％CI、1.22-1.39）、HCCを発症する可能性が80％高く（調整後HR=1.8、95％CI、1.61-2.03）なった。 研究者らは、これらのリスク増加とジェノタイプ3との関連は、年齢、糖尿病、BMIまたは抗ウイルス療法などの要因とは無関係であると指摘しています。

「現在、最も難しい分野は、肝硬変を確立した治療経験のあるジェノタイプ3患者、また減量した肝臓病患者の治療です」とStedmanは述べています。

肝硬変とがんのリスクを超えて、ジェノタイプ3の患者における脂肪沈着の有病率があります。

ジャーナル・オブ・ヘパトロジー誌の研究では、Rubbia-Brandt氏らがHCVの特定の患者集団の脂肪沈着率を評価し、ジェノタイプ3の患者に最もよく見られる脂肪沈着があることが判明しました。 また、Kumar氏らによる他の研究では、ジェノタイプ3の患者34人のコホートにおいて、62％に肝脂肪症が認められた。 ウイルス学的反応の持続は脂肪率の有意な低下と関連していたが（P<.001）、SVRが達成できなかった患者では脂肪率に変化がなかったと報告されている。 さらに、SVRは本試験において、脂肪率の改善を予測する唯一の変数として同定されました。 「これらのデータは、HCVジェノタイプ3と肝脂肪症の直接的な因果関係を強く支持するものである」とKumar氏らは結論付けた。

ジェノタイプ3がなぜウイルス学的に媒介する組織学的脂肪症を発症する傾向があるのかは、Lawitz氏によると分かっていない。 「より急速な進行性疾患を発症するリスクが高まる生物学的マーカーかもしれないが、そのメカニズムについてはまだ十分に分かっていない」と彼は述べた。 Lawitz氏によれば、ジェノタイプ3の患者の肝臓には、代謝性脂肪ではなく、ウイルス性脂肪が認められ、この脂肪症は非アルコール性脂肪性肝炎で観察されるものとは異なるという。 「これらの患者におけるウイルス性脂肪症は、より進行性の疾患経過をとるリスクのある患者に対するシグナルかもしれません。しかし、なぜこれが遺伝子型3によく見られ、他の遺伝子型には見られないのかは、今後の研究課題です。 Stedman氏によれば、過剰な脂肪は、体重過多、肥満、アルコール使用などの他の素因とは無関係に、ウイルスの直接的な影響から生じている可能性があるとのことです。 「肝脂肪症は、ジェノタイプ3感染で観察される線維化の加速の根底にあるのかもしれません」と、彼女は言った。 「リポ蛋白代謝の他の変化も、低コレステロール血症など、ジェノタイプ3感染者で観察される。 脂質異常と脂肪沈着の正確な原因は明らかではないが、C型肝炎の治療が成功すると、これらの人々の脂肪沈着と低コレステロール血症が逆転するので、これらはウイルスに起因することはほぼ間違いない」と述べた。”

Catherine Stedman

肝性脂肪症を引き起こす特定のメカニズムは、脂肪生成率の増加、脂肪酸酸化の減少、リポタンパク質の輸出減少などすべてのHCV遺伝子型に共通していると、Eversonは述べています。 「ジェノタイプ3は、これらの異常を増幅するだけでなく、さらに多くの脂質経路におけるより深い変化を通じて、脂肪症をさらに増大させる。 HCVの遺伝子型スペクトルの中で最も古いサブタイプである遺伝子型3は、宿主内で慢性的に生存するために複雑なプロセスを進化させてきたようだ」と彼は述べた。

論説でTapperとAfdhalは、遺伝子型3のウイルス量と脂肪症のグレードに直接的な相関関係が存在することを示唆した。 「この臨床的意義は、他の変数を比較対照した場合、組織学的なステトーシスが、主に、線維化の進行と関連しているという発見によって最も顕著に現れている」と彼らは書いている。 「ウイルスを治療すると、幸いにもこの効果が逆転する。 最初に示したのは、主にインターフェロン-アルファ単独療法を受けた患者群では、治療反応性に関係なく、治療後に肝脂肪率に変化がなかったということである。 逆に、感染者では、SVRが有意に肝脂肪率を低下させるが、SVRのない患者では、そのようなことはない。 この効果は後に大規模ランダム化試験で確認された」

Around the World

世界人口の90%に基づくMessinaらの報告によると、世界のHCV genotype 3感染者5430万人のうち4分の3は南アジアで発生しています。 他のデータでは、ギリシャ、ポーランド、オランダなどのヨーロッパ諸国でも最大で30%の症例に遺伝子型3が見られることが示唆されています。

「遺伝子型3の世界的普及は、サブタイプ3aと注射薬使用の関連、インドやパキスタンなどサブタイプ3aが優勢な国からの人口移動によるものと思われます」と、Messinaたちは書いています。

一方、世界で最も一般的な遺伝子型である遺伝子型1は、米国、オーストラリア、西ヨーロッパでより優勢である。

Lee氏は、HCV患者をケアするカナダでは、遺伝子型3の患者のほとんどはパキスタンやインドからの移民であると述べている。 “多くの南アジア地域のHCV患者の大多数は、ジェノタイプ3の感染者である “と彼は指摘した。 Lee氏によると、南アジアなどの特定の場所での医療用注射は、まだ適切に滅菌されていない。 「

Treatment Challenges

肝臓の合併症以外にも、ジェノタイプ3は有効な治療法の面で継続的な課題を抱えています。 ジェノタイプ3は、より長い治療期間とより悪い結果をもたらします。 特に、初期の直接作用型抗ウイルス療法は、この患者集団において強力なSVR率を達成できませんでした。

治療用量または期間について決定する際、従来はジェノタイプ2と3を同じグループに置いていましたが、Javier Ampuero医師、Manuel Romero-Gómez医師、およびK. Rajender Reddy医師がSVRまたは治療戦略の分析においてこの2つを一緒にしないよう提案します。 「最近になって、ジェノタイプ2はジェノタイプ3とは異なり、様々な直接作用型抗ウイルス薬に感受性があり、その結果、SVR率に差があることが分かってきました。 最近、DAAが承認され…新しい治療法が差し迫っていることから、現在、ジェノタイプ3がより治療が難しい遺伝子型であると認識することが重要である」と、彼らはAlimentary Pharmacology and Therapeutics誌に書いている。

「ソホスブビルはHCVジェノタイプ3の治療に大きな効果を発揮し、治療の成功に大きな前進をもたらします」とStedman氏は述べました。

ジェノタイプ3患者の治療に対する現在の推奨は、ソホスブビル（ソバルディ、Gilead）+リバビリンです。 米国肝臓病学会/米国感染症学会/国際抗ウイルス学会-USA Recommendations for Testing, Managing and Treating Hepatitis Cでは、ジェノタイプ2の患者には12週間のソホスブビルおよび体重ベースのリバビリン、ジェノタイプ3の患者には24週間のソホスブビルおよびリバビリン（インターフェロン適格者は12週間）を推奨しています。

このヌクレオチドアナログNS5Bポリメラーゼ阻害剤のジェノタイプ3患者への承認は、FISSION、FUSION、POSITRON、VALENCEなどの試験に基づいて行われた。 VALENCE試験の結果は、The Liver Meeting 2013で発表され、その後、The New England Journal of Medicineに掲載されました。 Zeuzem氏らは、ソホスブビルとリバビリンを12週間投与した後のSVRの基準を、24週間投与後にジェノタイプ2感染患者の93％、ジェノタイプ3感染患者の85％で満たしたと報告した。 また、肝硬変のないジェノタイプ3の患者さんでは、奏効率はそれぞれ91％、68％でした。 治験責任医師のStefan Zeuzem医学博士（ドイツ、フランクフルトのゲーテ大学病院医学部教授兼部長）はプレスリリースで、「注目すべきは、これらの患者の大多数が前治療が無効であり、ソホスブビルは持続的なウイルス学的応答をもたらすことができた」と述べています。

ソホスブビルが入手できない地域では、ペグインターフェロンとリバビリンが引き続きジェノタイプ患者の現在の標準治療です

Future Options Studyed

ジェノタイプ3患者の治療を改善するための1つの答えかもしれませんが、他のDAAsや組み合わせも活性を見せています。

「主にNS5Bポリメラーゼ阻害剤、NS5A阻害剤、プロテアーゼ阻害剤のさまざまな組み合わせを用いた他のレジメンが開発中で、最終的にはジェノタイプ3の治療に使用できるかもしれません」とEverson氏は述べています。

ジェノタイプ1患者におけるインターフェロンフリーのソホスビルとNS5A阻害剤の組み合わせ（Gilead）の承認について、10月までにFDAが決定すると予想されています。 ジェノタイプ3では、4月に開催された第49回欧州肝臓学会年次総会で発表された進行中のELECTRON-2試験のデータにより、リバビリンを含むソホスブビルとレディパスビルの固定配合剤を投与された治療歴のない3型患者のすべてで治療後12週目にSVRが認められた（リバビリンなしのSVR率は64％だった）。 Everson氏は、「この併用療法は、特に肝硬変を有する治療経験のある患者において、ジェノタイプ3に対する最適な活性を得るために24週間の投与期間またはリバビリンの追加を必要とするかもしれません」と述べています。 Everson氏は、Sulkowski氏らがソホスブビルとダクラタスビルを24週間にわたって検討したデータを引用した。 その結果、89％のSVRが確認された。 「このレジメンについては、さらなる研究が進行中である」と述べた。

ジェノタイプ3に対して研究されている他のNS5A阻害剤には、MK-8742（メルク社）とGS-5816（ギリアド社）がある。 Everson氏らはEASL2014で、GS-5816がジェノタイプ3に対する効力を高めている可能性を示すデータを発表した、という。 Everson氏によると、フェーズ2の結果、GS-5816とインターフェロンやリバビリンを使用しないソホスブビルの併用により、ジェノタイプ3の患者27人中25人でSVRが得られることが実証された。

「将来的には、汎ジェノタイプの直接抗ウイルス剤の併用により、ジェノタイプ3で、ジェノタイプ1で達成したような高いウイルス応答持続率が期待され、治療期間が短縮されると考えられます」とLawitzは述べています。

Eric J. Lawitz

ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤メリクタビンとシクロフィリン阻害剤アリスポリビルもジェノタイプ3感染の治療として検討中である。

さらに、臨床界は基礎科学に目を向けることで、ジェノタイプ3の治療の手がかりを得られるかもしれない。

FirdausらはPLoS Oneで、インターロイキン28B遺伝子周辺の遺伝子多型が一部の患者のHCVをクリアランスさせることを報告した。 彼らはインターロイキン28Bの一塩基多型（SNP）であるrs12979860とrs8099917が患者集団に及ぼす影響を明らかにすることを目的とした。 その結果、ジェノタイプ3感染患者において、rs12979860とSVRの間に有意な関連があることが示されました。 また、rs12979860とrs8099917の両アレルでは、CC/TTアレルが優勢であることが判明した。 研究者らは、「SNPs12979860 と rs8099917 の CC、TT の 2 つの有利なマーカーは、ジェノタイプ 3 に感染した集団における持続的なウイルス学的反応と強く関連している」と結論付けている。 「この情報は、臨床医が効果的に反応に基づく治療レジメンを設計するのに役立つだろう」

別の研究では、Eslamらは、インターフェロンラムダ3（IFNL3）領域付近のSNPsについて、遺伝子型1感染におけるSVRとの関連を検討した。 ロジスティック回帰分析の結果、rs12979860 CCとrs8099917 TTが独立してSVRを予測した。

Rapidly Changing Environment

HCV Nextがインタビューした専門家は、ジェノタイプ3感染の治療について希望を持ち続けていると述べた。

「良いニュースは、私たちがジェノタイプ3が異なる困難で、より進行性の疾患の関連性につながることを理解していることだ」Lawitz氏は述べた。 「特に、ジェノタイプ3でも他のHCVジェノタイプと同様に有効な汎ジェノタイプ直接抗ウイルス薬の開発に注目が集まっています」

しかし、Lawitz氏は、治療は「改善と最適化を続ける必要があります」と指摘しています。

「HCVジェノタイプ3感染の患者は楽観できる理由が十分にあります」と、Everson氏は述べました。 – by Rob Volansky