クロストリジウム・ディフィシル感染症治療におけるメトロニダゾールとバンコマイシンの重症度別メタ解析｜The Brazilian Journal of Infectious Diseases

はじめに

クロストリジウム・ディフィシル感染症（CDI）は先進国の医療現場で流行しており1、深刻な合併症、入院期間の延長、追加の医療費につながる可能性があります2。 欧州、カナダ、米国では、過去15年間にCDIの発症率と死亡率が著しく上昇しています。 この増加は、主に、北米で2003年に、欧州で2005年に出現した新型の超強毒性株BI/NAP1/027の出現に起因しています。 米国南部の28の地域病院から得られたデータから、C. difficileがメチシリン耐性黄色ブドウ球菌に代わって、医療関連感染症の最も一般的な病因となったことが示唆されました3。CDIに対して最もよく使用される抗生物質はメトロニダゾールとバンコマイシンで、歴史的にはその効果は同様と考えられてきました4,5。 1995年、米国疾病対策予防センターは、バンコマイシンがバンコマイシン耐性腸球菌（VRE）の蔓延を助長する恐れがあるとして、病院でのバンコマイシンの使用を減らすよう勧告しました（※6）。 C. difficileのhypervirulent strain（BI/NAP1/027）の出現と流行により、感染症はより重症化し、メトロニダゾールとバンコマイシンの比較は、特に重症のCDI患者の治療に使用する場合に見直されました7,8。 Zarらは、CDIに対してメトロニダゾールとバンコマイシンを比較する初の前向き無作為化二重盲検プラセボ対照単施設臨床試験を実施しました。 その結果、メトロニダゾールとバンコマイシンは同等の効果を示したが、重症のCDI患者にはバンコマイシンが優れていた9。この研究結果は非常に重要であり、臨床実践ガイドラインの更新を示唆するものであった。 このガイドラインでは、症状の重症度によって判断される軽度から中等度のCDIにはメトロニダゾールを、重度のCDIにはバンコマイシンを使用することが推奨されていました10-13。しかし、Zarらによる研究では、以下のような結果が得られました。 22名が解析から除外され、無作為に割り付けられた重症患者82名全員の厳密なITT解析により、初期治癒率はバンコマイシンとメトロニダゾールの間で有意差はありませんでした（79% vs. 66%、p=0.22）3、14次にLe et al.が、バンコマイシンとメトロニダゾールの初期治癒率を比較した結果、バンコマイシンとメトロニダゾールの間に有意差はありませんでした。 最近、Johnsonらは、重症のCDI患者において、バンコマイシンまたはメトロニダゾールを投与した患者の臨床的成功率は同等であったが、メトロニダゾールはすべてのCDI患者においてバンコマイシンに劣ると報告している16。 また、Pepin らは、バンコマイシンのメトロニダゾールに対する優越性の喪失は、NAP1/027 の出現と一致していることを示唆した17。そこで、患者を重症度別に層別し、バンコマイシンと比較してメトロニダゾールの有効性を検討し、軽症・重症のいずれにおいてもどちらの薬剤が優れているかをメタアナリシスで検討することとなった。材料と方法データソース

関連する研究を特定するため、Pubmed経由のMEDLINE（1978年～2014年10月31日）、Embase（1978年～2014年10月31日）、Cochrane Central Register of Controlled Trials（Cochraneライブラリ）における文献の系統的検索を実施した。 検索キーワードは「メトロニダゾールとバンコマイシンとクロストリジウム・ディフィシル」、「メトロニダゾールとバンコマイシンと偽膜性大腸炎」、「メトロニダゾールとバンコマイシンと抗生物質関連下痢」であった。 関連するレビュー論文を含め、最初に特定された論文のすべての参考文献を手作業で検索し、レビューした。 3505＞研究選択＜4127＞2名の査読者（X.ZH.DとN.B.）が独立して論文を検索し、関連する研究をさらに評価するために検討した。 RCTまたは前向きコホート研究であり、軽症および/または重症のCDI成人患者を対象とし、メトロニダゾールおよびバンコマイシンの安全性または有効性を研究し、臨床的および微生物学的治癒、死亡率、有害事象に関する特定のデータを報告している場合、適格とみなされました。 盲検化または非盲検化試験、無作為化または非無作為化デザインはすべて含まれる。 薬物動態学的または薬力学的変数に基づく実験的研究は除外された。 3505＞定性的評価＜4127＞メタ解析に含まれるRCT及びコホート研究の方法論的質の評価は，Downs and Blackが開発したチェックリストに従い，2名の審査官（X.ZH.D及びN.B）が独立して実施した18。 このツールは、研究の質の総合スコアと、報告の質、外部妥当性、内部妥当性（バイアス、交絡）、検出力を評価するためのスコアのプロファイルの両方を提供する無作為化および非無作為化研究の両方を評価するものである。 高品質な研究は15点以上、低品質な研究は14点以下とした。

データ抽出

2名の査読者が事前に作成したレビューフォームを用いて、各研究から独立してデータを抽出した。 2人の査読者の間で意見の相違があった場合は、3人目の査読者がコンセンサスに達するまでデータを抽出した。 各研究から抽出されたデータは以下の通り。 (i)発表年，(ii)患者集団，(iii)患者数，(iv)使用した抗菌薬と用量，(v)臨床結果と微生物学的結果，(vi)全死因死亡率である。 3505＞解析結果＜4127＞本メタ解析では、初期臨床治癒、持続治癒、微生物学的治癒、再発、全死因死亡を結果指標として使用した。 初期臨床治癒と再発の定義は個々の研究で報告されているものを使用し，研究間の差異を記録した。 また、以下の集団に基づいて転帰を分析した。 (i)軽度および重度のCDIを含む全患者、(ii)軽度のCDI患者、(iii)重度のCDI患者、(iv)偽膜性大腸炎（PMC）患者。

データ解析と統計方法

統計解析にはReview Manager program, version 5.2 (Cochrane Collaboration)を使用した。 研究間の異質性は，異質性のχ2検定（p

0.05を有意な異質性を示すと定義）および不整合性のI2尺度で評価した。 含まれる研究間で統計的に有意な異質性がない場合、アウトカムのプールリスク比（RR）および95％信頼区間（CI）は、固定効果モデル（FEM）により算出された。 それ以外の場合は、ランダム効果モデル（REM）を使用する。 結果選択された臨床研究＜4127＞フロー図（図1）に、本メタ分析の対象となった研究の詳細なスクリーニングと選択過程を示す。 文献検索により2945の抄録が同定された。 詳細な評価のために47のフルペーパーを入手した。 除外された41報のうち，3報はすでに本メタ解析に含まれているRCTの一部であるため，1報は薬物動態試験であるため除外された19。その他の研究は，対照レジメンの欠如，他の抗生物質との併用，20，21異なる結果，22または患者のタイプ23などの異なる研究デザインであるため除外された。 その結果，最終的に2つのコホート研究15,24と4つのRCTの合計6つの研究がこのメタ解析に含まれた。

対象研究のフロー図.

研究の特徴

解析した研究の主な特徴は表1に示す通りです。 対象とした研究は質が高かった（RCT2件がスコア23、2件がスコア20、コホート研究2件がスコア17）。 2件のRCTは無作為化二重盲検プラセボ対照デザインで実施され、9,16、他の2件は無作為化のみであった。3件は米国で、4,9,15件はオーストリアで、5,24件は米国と欧州でそれぞれ行われたRCT2件を含む1件の研究であった16。 CDIの定義には、C. difficile毒素、微生物またはPMCの検査と下痢が必ず含まれていた。 しかし、下痢の定義は若干異なるが、ほとんどの研究で、24時間の間に少なくとも3回、形のない便が出ることを下痢と称していた。 例えば、5つの研究4,5,9,15,16は、6～8日の治療期間内に下痢が消失した場合、初期臨床治癒とみなしましたが、Zar9とWenisch5では、C. difficile毒素またはC反応タンパク質の測定結果が陰性であることを組み込みました。 4,5,9,15,16 持続的治癒は、フォローアップ中に再発がない場合の臨床的治癒と定義され、初期臨床治癒から再発を差し引いた値とされた。 Wenisch24が報告した回復を持続的治癒とみなした。 Johnson らによる研究では中等度の CDI 患者を重症とみなし、Wenisch らによる研究では Zar9 やガイドライン 11 の研究で用いられた CDI 重症度評価に基づいて、すべての患者を軽症とみなした。 また、Wenischらは全群から脱落した7名の治療割り付けを明示していない5。Johnsonらは、少なくとも1回の抗生物質投与を受け、投与後の評価を行った全患者を解析対象としたと報告しており16、ITT結果に影響を与えた可能性がある。

この論文に関連する補足表は、オンライン版ではhttp://dx.doi.org/10.1016/j.bjid.2015.03.006.

初期臨床治癒

図2.初期臨床治癒の結果

すべてのCDI、軽症CDI、重症CDI、PMCに対するメトロニダゾールとバンコマイシンを比較した初期臨床治癒率のメタアナリシスです。

(0.75MB).

Fig.3.

欧米の全CDI患者を対象としたメトロニダゾールとバンコマイシンの比較による初期臨床治癒率および持続治癒率のメタアナリシス

(0.78MB).

Sustained cure Recurrence rate Microbiological cure

関連する2つのRCTは、臨床的に無症状の治療患者における治療後のフォローアップ便培養とC. difficileの細胞毒性測定の結果が陰性と定義した微生物学的治癒率について報告しています4,5。 微生物学的治癒については、メトロニダゾール療法はバンコマイシン療法と同等の効果を示した（161例、FEM、RR=0.88、95%CI=0.64-1.21、p=0.43、図6）

図6.FM.C.

Meta-analysis of microbiological cure comparing metronidazole with vancomycin for CDI.

(0.17MB).

All-cause death rate

図7参照.

CDIに対するメトロニダゾールとバンコマイシンの比較による全死亡率のメタアナリシス.

(0.21MB).

議論

CDIは世界中で発生率が増加しており医療システムにおいて重大な病的状態と死亡率を引き起こすことがあります(25).CDIは医療機関において重大な問題です……

! 重症のCDI患者の死亡率は9%から25%と報告されており、これらの死亡の半分以上はCDIに関連しています。

このメタ分析では、CDI患者の初期臨床治癒および持続的治癒の点で、バンコマイシンがメトロニダゾールより優れていることがわかりました。 微生物学的治癒率は、メトロニダゾール療法がバンコマイシンに比べて数値的に低かったが、その差は有意ではなかった。 2011年のポジションペーパーの著者らは、最も一般的に使用されているメトロニダゾールとバンコマイシンの初期臨床治癒率が同等であることをプール解析で示した27, 28。この矛盾は、主に各系統的レビューの対象研究が異なることに起因している。 今回のメタ解析では、さらに3つの研究を対象にしました。15,16,24 CDIの重症度に応じてデータを解析したところ、軽症患者においては、バンコマイシンまたはメトロニダゾールによる治療に差はありませんでした。 しかし、重症のCDI患者におけるバンコマイシンの臨床的治癒率および持続的治癒率は、メトロニダゾール群のそれよりも有意に高いものでした。 PMC患者においてバンコマイシンとメトロニダゾールの効果が同等であるというエビデンスは、評価した患者数が少ないため、不十分であると判断しました。 PMCは重症のマーカーとして使用されています。12 重症CDI患者にPMC患者を含めると、メトロニダゾール治療とバンコマイシン治療の間に有意差は認められませんでした。 統計学的な差は認められなかったが、初期臨床治癒率および持続治癒率はバンコマイシン投与群で高くなる傾向が強く、軽症CDI患者では同じであった。 したがって、重症のCDI患者に対しては、バンコマイシンはメトロニダゾールよりも優れていた。 Venugopalらは、重症のCDI患者はバンコマイシンに切り替える傾向が強いことを示し、これらの患者がメトロニダゾールへの反応性が低いことを示唆した29。これらの結果は、今回のメタアナリシスでも確認された。 また、最近、CDI治療薬として承認されたフィダキソミシンは、単回投与後5日目まで便検体から検出されるため、バンコマイシンまたはメトロニダゾールが無効な場合の二次治療薬として使用することができます32。 メタアナリシス研究において、フィダソミシンはバンコマイシンと同等の臨床的治癒率を示し、重症および非症状のCDI患者において再発率を有意に減少させました33。したがって、重症CDIの初期治療には、バンコマイシン経口が第一選択薬となります。 バンコマイシンとメトロニダゾールの再発率は、過去のデータと概ね一致しており、有意差は認められなかった。27,28 しかし、すべてのCDI患者と重度のCDI患者の両方で、バンコマイシンはメトロニダゾールより低い再発率と関連していた。 本研究では、すべてのCDI患者において、バンコマイシンとメトロニダゾールの間で全死亡率に有意差はないことが示唆された。 全CDI患者の全死亡率は100/1166（8.5％）であり、3カ月後の全症例の死亡率が101/455（22％）という欧州の調査より低い1

今回のメタ解析の結果は、潜在的限界という文脈で見る必要がある。 第一に、C. difficileの疫学は急速に変化しており、以前に報告されたよりも重症例や再発例がこれらの国々で多く発生しています1。このため、研究集団に違いが生じる可能性があります。 第二に、過去10年間にCDIの新しい診断方法が登場しました。 CDI診断のためのより高感度かつ迅速な検査の使用は、患者の臨床管理にとって極めて重要です。 診断基準がそれほど厳しくない場合もあったが、治療への反応性は単一薬剤レジメン内でも薬剤間でも大きな差はなかった4。第3に、このメタ分析では比較的少数の研究、特にRCTを対象としているので、推定値の精度が低下している可能性がある。 第四に、4つの研究では、研究者は治療割り付けについて盲検化されていなかったため、報告された有効性の結果にバイアスがかかっている可能性がある。 第5に、ほとんどの研究では、下痢の原因として便中の他の病原体の存在を除外していないため、対象患者の下痢がすべてC. difficileに起因しているかどうかは確認されていないことです。 結論として、今回のメタ解析の限界にもかかわらず、これらの解析から、バンコマイシンはメトロニダゾールと比較してCDI治療において大きなメリットをもたらすことが示された。 患者は2つの薬剤によく耐え、再発率も同程度であった。 軽症のCDI患者に対しては、メトロニダゾール療法はバンコマイシンと同様に臨床的に有効であり、重症のCDI患者に対しては、バンコマイシンはメトロニダゾールよりも有効であった。 この有効性の違いは、重症CDIのサブグループで最も顕著であり、重症CDIに対する第一選択療法としてバンコマイシンを使用するという最近の推奨を支持するものであった。

利益相反

著者は利益相反を宣言しない。

資金提供

この研究は、国家科学技術大新薬特別プロジェクト（番号2012ZX09303004）および北京市自然科学基金（番号7132168）により支援されました。