アディ

副作用

以下の副作用は、添付文書の他のセクションで詳しく説明されています。

• 血圧低下および失神
• 中枢神経抑制

臨床試験の経験

臨床試験は大きく異なる条件で実施されるため、ある薬剤の臨床試験で認められた有害反応の割合は他の薬剤の臨床試験での割合と直接比較できず、実際に認められた割合を反映しない場合があります。

承認されたADDYIの就寝時投与量100mgは、臨床試験で後天性全身性HSDDの閉経前の女性2,997人に投与され、そのうち1672人が少なくとも6カ月間、850人が少なくとも12カ月間、88人が少なくとも18カ月間治療を受けている。

Data From Five 24-Week, Randomized, Double-Blind Placebo-Controlled Trials In Premenopausal Women With HSDD

以下に示すデータは、後天的、全身性HSDDを有する閉経前の女性における5つの24週間の無作為二重盲検プラシーボ対照試験から得られたものである。 これらの5つの試験では、アルコールの使用頻度と量は記録されていない。 これらの試験のうち3つ（試験1〜3）は、有効性データも提供している。

4つの試験で、HSDDの閉経前女性1543人に就寝時100mgのADDYIが投与され、そのうち1060人が24週間の治療を完了しました。 臨床試験参加者は一般的に健康であり，重大な合併症や併用薬もなかった。 9404>

重篤な有害事象は、ADDYI投与群の0.9%、プラセボ投与群の0.5%で報告されています。

投与中止に至った副作用

副作用による投与中止率は、ADDYI 100 mg atbedtime投与患者で13％、プラセボ投与患者で6％でした。 表1は、HSDDを有する閉経前女性を対象とした4つの試験において、投与中止に至った最も一般的な副作用を示したものである。 無作為化二重盲検試験における投与中止に至った有害反応*。 HSDDの閉経前女性を対象としたプラセボ対照試験

Most Common Adverse Reactions

表2は、閉経前女性HSDDを対象とした4つの試験で報告された最も多かった副作用の要約である。 この表は、ADDYIで治療した患者の少なくとも2%で報告され、プラセボよりも高い発生率であった副作用を示したものである。 これらの副作用の大部分は、治療開始後14日以内に発現しました。 無作為化二重盲検法における一般的な副反応*。 HSDDの閉経前女性を対象としたプラセボ対照試験

Less Common Adverse Reactions

閉経前のHSDD女性でADDYI 100mgを就寝時に投与した4試験において、あまり一般的ではない副作用（ADDYI投与患者の1%以上<2%に報告、

• Anxiety (ADDYI 1.1) と比較して高い発症率）が報告されています。8%、プラセボ1.0%）、
• 便秘（ADDYI 1.6%、プラセボ0.4%）、
• 腹痛（ADDYI 1.5%、プラセボ0.9%）、
• 不正出血（ADDYI 1.4%、プラセボ1.4%）,
• 発疹（ADDYI 1.3%; プラセボ 0.）,
• 発疹（ADDYI 1.3%）,
• 発疹（ADDYI 1.3%; プラセボ 0.8%）、
• 鎮静（ADDYI 1.3%、プラセボ 0.2%）、
• めまい（ADDYI 1%、プラセボ 0.3%）。

Appendicitis

閉経前のHSDD女性に対する5試験で、6/3973例に虫垂炎が報告されました（0。9404>

Accidental Injury

HSDDの閉経前女性を対象とした5つの試験において、ADDYI投与群42/1543（2.7%）及びプラセボ投与群47/1905（2.5%）に偶発症が報告された。 傷害を経験した89名のうち、ADDYI投与群では9/42名（21%）、プラセボ投与群では3/47名（6%）に中枢神経系抑制に相当する副作用（例, 9404>

Hormonal Contraceptive Useを報告した患者における副作用

HSDDの閉経前女性を対象とした4つの試験において、1466名（43％）の患者が試験登録時にHC（ホルモン避妊薬）を併用していると報告しました。 これらの試験は、ADDYIとHCの相互作用を評価するためのプロスペクティブなデザインはされていませんでした。 HCの使用を報告したADDYI投与患者は、HCの使用を報告しなかったADDYI投与患者と比較して、めまい、傾眠、疲労の発現率が高かった（めまい：HC非使用者9.9％、HC使用者13.4％；傾眠：HC非使用者10.6％、HC使用者12.3％；疲労：HC非使用者7.5％、HC使用者11.4％）。 これらの副作用の発現率は、プラセボ投与群では高血圧症患者を報告した患者と報告しなかった患者で有意差は認められなかった

Data From Other Trials

ADDYI 100mgを就寝時に投与した54歳の閉経後女性で1名の死亡例が発生（ADDYIは閉経後のHSDD女性の治療には承認されていない）。 この患者は高血圧と高コレステロール血症の既往があり、ベースラインのアルコール摂取量は1日1-3杯であった。 彼女はADDYI投与開始後14日目に急性アルコール中毒で死亡した。 解剖時の血中アルコール濃度は0.289g/dLであった。 剖検報告書には冠動脈疾患も指摘されている。 この患者の死亡とADDYIの使用との関連は不明である。

Hypotension, Syncope, and CNS Depression In Studies of Healthy Subjects

Hypotension, Syncope, and CNS Depression With Alcohol

Alcohol and ADDYI Administration at Same Time

最初のアルコール相互作用研究は25人の健康な被験者（男性23人と閉経前の女性2人）で実施されました。 この試験では、飲酒量が週5杯未満の被験者と、起立性低血圧または失神の既往のある被験者は除外されました。 朝、ADDYI 100 mgを1回投与し、アルコール0.4 g/kgまたは0.8 g/kgを同時投与し、アルコールは10分かけて摂取した。治療介入（アンモニア塩および仰臥位またはトレンデレンベルグ体位への設置）を必要とする低血圧または失神は、ADDYI 100 mgと0.4g/kgのアルコール（アルコール度数5％の12オンス缶ビール2本、アルコール度数12％の5オンスグラスワイン2杯、または70kgの人が80proofスピリッツを1.5オンスで2ショット飲む量に相当）。 これら4人の被験者はすべて男性で、収縮期血圧の低下の大きさは28〜54mmHg、拡張期血圧の低下の大きさは24〜46mmHgであった。 また、ADDYI 100mgとアルコール0.8g/kg（アルコール度数5％の12オンス缶ビール4本、アルコール度数12％の5オンスワイン4杯、または70kgの人が80proofスピリッツ1.5オンスショット4杯に相当）を同時投与した被験者24名のうち6名（25％）が、座位から起立した際に起立性低血圧を経験しました。 この6名の被験者における収縮期血圧の低下幅は22〜48mmHgであり、拡張期血圧の低下幅は0〜27mmHgであった。 このうち1名は治療介入を必要とした（アンモニア塩とベッドの足を高くして仰臥位で寝かせる）。 本試験では、ADDYI単独投与、ADDYIと0.4g/kgアルコール併用投与、ADDYIと0.8g/kgアルコール併用投与のそれぞれ67%、74%、92%の被験者で傾眠が報告されました。 .

2番目のアルコール相互作用試験では、96名の健康な閉経前女性にADDYI 100mgを単回投与し、0.2g/kg、0.4g/kg、0.6g/kgアルコール（それぞれ70kgで1、2、3杯相当）を朝に同時摂取させました。 この研究では、失神、起立性低血圧、低血圧イベント、めまいの既往がある被験者、および安静時収縮期血圧が110mmHg未満、または拡張期血圧が60mmHg未満の被験者は除外されました

この研究では、治療介入を要する失神や低血圧が起こった被験者はいません。 しかし、半座位ですでに低血圧（血圧90/60mmHg未満）または症状（例えば、めまい）のある被験者は起立測定が許可されず、半座位で血圧90/40mmHg未満の被験者は姿勢を変えても安全と判断されるまで血圧を繰り返された。 ADDYIとアルコールを併用した場合、アルコール単独またはADDYI単独投与に比べ、起立耐性測定の欠測または遅延（一般に低血圧またはめまいのため）がより多くみられた。 9404>

本試験において、傾眠はADDYIとアルコールを併用投与された被験者の81-89%で報告され、アルコール単独投与された被験者の25-41%、ADDYI単独服用被験者の84%で報告されたのに対し、ADDYIをアルコールと併用投与された被験者で報告されました。 めまいは、ADDYIとアルコールを併用投与された被験者の27～40％で報告され、アルコール単独投与された被験者の6～20％およびADDYI単独投与された被験者の31％であった。 .

ADDYI投与前の様々な時間間隔でのアルコール使用

第3のアルコール相互作用試験では、健康な閉経前の女性64名が、午後にADDYI 100mgまたはプラセボを投与する2、4、6時間前に0.4g/kgのアルコール（70kgでアルコール飲料2本に相当）を消費しました。 本試験では、起立性低血圧、低血圧の既往、失神、めまいの既往がある被験者は除外されました。 アルコールを投与する前に、ADDYI群の被験者は定常状態に達するまで3日間ADDYIを服用しました。 起立性低血圧および低血圧（血圧90/60mmHg未満）の発現率は、ADDYI投与前にアルコールを投与された被験者、アルコール単独投与された被験者、ADDYI単独投与された被験者で、すべての時点において同様であった。 8940＞本試験において、傾眠はADDYIとアルコールを投与された被験者の35～53％で報告されたのに対し、アルコール単独投与では5～8％、ADDYI単独投与では50％で報告されました。 めまいは、ADDYIとアルコールを投与された被験者の5～13%で報告され、アルコール単独を投与された被験者の0～3%、ADDYI単独を投与された被験者の12%で報告されました。

就寝前のアルコール摂取について

別のアルコール相互作用試験において、閉経前の女性24名が就寝時のADDYI 100 mg服用2時間半から4時間前の夕食時に0.4 g/kg アルコール（70kgでアルコール飲料2本分）を摂取しました。 失神の症例はなかった。 翌朝起床時の低血圧の発生率は、アルコール投与後にADDYIを投与した被験者で23％、アルコール単独投与で23％、ADDYI単独投与で36％であった。 また、傾眠やめまいの症例は報告されなかった。 また、ADDYI投与後、翌朝まで血圧および起立性調節機能の測定が行われなかったため、結論は限定的であった。

フルコナゾールによる血圧低下と失神

健康人を対象としたADDYI 100mgとフルコナゾール200mg（中程度のCYP3A4阻害剤、中程度のCYP2C9阻害剤、強いCYP2C19阻害剤）の薬物動態学的薬物相互作用試験において、ADDYI 100mgを投与した際の低血圧、失神、血圧低下が報告されましたが、低血圧と失神は報告されませんでした。ADDYIとフルコナゾールを併用した被験者では、3/15人（20%）に低血圧または失神が発生し、ADDYI単独またはフルコナゾール単独で投与した被験者にはそのような副作用は認められませんでした。 このうち1名は血圧64/41 mm Hgで反応しなくなり，救急外来に搬送され，生理食塩水の投与が必要となった。 これらの副作用のため，本試験は中止された。 本試験において、ADDYIとフルコナゾールの併用は、フリバンセリンの曝露量を7倍増加させた。

Syncope With Ketoconazole

フリバンセリン50mgと強力なCYP3A4阻害剤であるケトコナゾール400mgの薬物動態相互作用試験では、フリバンセリンとケトコナゾール併用投与では健康体の124例（4%）、単独投与の24例（4%）、およびケトコナゾール単独投与の0例で失神が発生しました。 本試験において、フリバンセリンとケトコナゾールの併用は、フリバンセリンの曝露量を4.5倍増加させた。

Syncope In Poor CYP2C19 Metabolizers

CYP2C19代謝不良または広範囲代謝の被験者におけるADDYI 100mgの薬理ゲノム研究では、CYP2C19代謝不良被験者である9人（11%）で失神が発現しました（この被験者は、3.CYP2C19代謝不良者（この被験者はCYP2C19エクステンシブ代謝者に比べ、フリバンセリンの曝露量が3.2倍多かった）では、CYP2C19代謝が豊富な被験者にそのような副作用がなかったのに比べ、失神が発生した。

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