Vinyl Chloride

Vinyl Chloride

Vinyl Chloride (VC) (monocloroetilene) è un gas incolore con un odore dolce e delicato. L’esposizione professionale al VC è stata associata a malattie epatiche sia maligne che benigne. Tuttavia, il riconoscimento dell’emangiosarcoma legato al VC è forse l’evento sentinella più importante nell’epatologia professionale. La prima segnalazione risale al 1974, quando Creech e Johnson descrissero l’insorgenza dell’insolito tumore epatico emangiosarcoma in tre lavoratori di un unico stabilimento chimico della B.F. Goodrich a Louisville, Kentucky.9 Tuttavia, il VC rimane un epatotossico rilevante e i dati emergenti suggeriscono che questo problema potrebbe rappresentare più di una curiosità storica. La produzione di VC è stata recentemente stimata in 27 milioni di tonnellate metriche all’anno, per un valore di 19 miliardi di dollari. Il VC è più spesso polimerizzato nell’onnipresente cloruro di polivinile (PVC). Ad oggi, più di 80.000 lavoratori chimici americani sono stati esposti al VC. Oltre al suo uso nel PVC, il VC è attualmente usato per sintetizzare solventi clorurati. Prima di essere bandito dalla Consumer Product Safety Commission, il VC è stato utilizzato come propellente per aerosol in prodotti di consumo domestici come le lacche per capelli dal 1962 al 1974 circa.10 Inoltre, il VC è stato identificato come prodotto di degradazione dei solventi ed è presente nel percolato delle discariche, dove potenzialmente mette a rischio le popolazioni circostanti. L’esposizione avviene tipicamente attraverso la via dermica e inalatoria.

Il VC è elencato come cancerogeno umano di classe 1 (definito) dallo IARC. Tra le malattie maligne del fegato associate all’esposizione al VC, è stato classicamente descritto l’emangiosarcoma (Fig. 27-1), un tumore vascolare che si ritiene abbia origine dalle cellule endoteliali sinusoidali (SEC).

Tuttavia, il carcinoma epatocellulare è diventato una preoccupazione più recente.6 È importante notare che l’etanolo sembra essere un fattore di rischio fortemente sinergico sia per la cirrosi che per il carcinoma epatocellulare nei lavoratori VC altamente esposti.6 Sebbene l’emangiosarcoma possa verificarsi spontaneamente con una certa frequenza in altre specie di mammiferi, è eccezionalmente raro nell’uomo.11 Ad oggi, l’emangiosarcoma epatico si è sviluppato in 25 lavoratori della B.F. Goodrich dello stabilimento di Louisville, e questo è probabilmente il più grande cluster in un singolo sito in tutto il mondo.12 Tutti i casi di Louisville fino ad oggi provengono da un gruppo di circa 100 lavoratori chimici altamente esposti e aiutanti che entravano e pulivano manualmente i recipienti del reattore batch in PVC (polys o autoclavi). Questi lavoratori sono stati esposti a concentrazioni eccezionalmente elevate di VC e a concentrazioni inferiori di circa 30 altre sostanze chimiche. Queste esposizioni al VC possono essere state superiori a 1000 ppm e si sono verificate durante la raschiatura manuale e il distacco delle resine dalle pareti del reattore dall’inizio delle operazioni dell’impianto nel 1942 fino all’implementazione del moderno limite di esposizione al VC ponderato nel tempo di 1 ppm nel 1975. È importante notare che l’emangiosarcoma epatico si è verificato solo nei lavoratori con un’elevata esposizione cumulativa al VC. Anche se il cancro non si è sviluppato nella maggioranza dei lavoratori più esposti, il loro rischio rimane alto a causa di un lungo periodo di latenza. Nell’esperienza di Louisville, l’emangiosarcoma è stato diagnosticato in una media di 30,7 ± 12,2 anni dopo la prima esposizione al VC.12 Ampi studi epidemiologici su più di 10.000 lavoratori nordamericani e 12.000 lavoratori europei del VC hanno confermato un eccesso di mortalità per emangiosarcoma nei lavoratori del VC.13,14 In accordo con i dati di Louisville, la durata dell’esposizione, l’esposizione cumulativa e l’impiego come pulitore di autoclavi erano fattori di rischio per la mortalità da emangiosarcoma. Con esposizioni cumulative inferiori a 1500 ppm/anno, la mortalità per emangiosarcoma si avvicinava a quella dell’intera coorte, dimostrando ancora una volta la dipendenza dalla dose di questo tumore.14 Recentemente, una serie di casi ha documentato l’insorgenza dell’emangiosarcoma epatico in un barbiere e un cosmetologo con esposizioni a VC legate alle lacche per capelli superiori a 1000 ppm.10 L’emangiosarcoma si è verificato in questi parrucchieri dopo un periodo di latenza prolungato superiore a 30 anni, che è coerente con i casi di lavoratori chimici.

L’emangiosarcoma epatico nei lavoratori VC rimane un dilemma diagnostico. Gli enzimi epatici sono insensibili per la diagnosi di emangiosarcoma, e anche le moderne tecniche di imaging trasversale come la risonanza magnetica non distinguono in modo affidabile l’emangioma cavernoso (benigno) dall’emangiosarcoma (maligno) a meno che non ci siano metastasi (Fig. 27-2). Un’emorragia fatale si è verificata in seguito alla biopsia di un emangiosarcoma indotto da VC, simile ai casi di emangioma cavernoso epatico sporadico. Una volta fatta la diagnosi, non ci sono terapie efficaci standardizzate per questo tumore, che è stato uniformemente fatale nell’esperienza di Louisville. Escludendo un soggetto che ha avuto una sopravvivenza prolungata dopo la resezione, la sopravvivenza media è stata di 1,24 anni dopo la diagnosi.12 La sopravvivenza prolungata dopo la resezione chirurgica completa in alcuni casi precoci è stata riportata anche da altri autori.15 È importante sottolineare che, a causa dell’alto tasso di recidiva precoce, il trapianto di fegato è controindicato nei pazienti con emangiosarcoma epatico.16 La chemioterapia con regimi a base di doxorubicina ha avuto un successo limitato nel trattamento della malattia avanzata.17

La modalità d’azione dell’emangiosarcoma legato al VC è stata attribuita alla genotossicità di diversi metaboliti del VC. Il VC è metabolizzato in modo sorprendentemente simile all’etanolo. A concentrazioni fino a circa 220 ppm, il VC è metabolizzato dal CYP2E1 all’ossido di cloroetilene epossido genotossico altamente reattivo. I polimorfismi del CYP2E1 sono stati associati alla fibrosi nei lavoratori del VC di Taiwan e probabilmente all’emangiosarcoma nello stabilimento di Louisville.7 L’ossido di cloroetilene viene convertito spontaneamente o enzimaticamente in cloroacetaldeide. Altri insulti epatici come l’epatite virale, l’aflatossina e l’etanolo possono potenziare le malattie epatiche maligne ed eventualmente benigne legate al VC.6,18

Il rapporto iniziale dell’emangiosarcoma legato al VC ha innescato il rapido sviluppo della sorveglianza medica da parte dello stabilimento chimico in associazione con l’Università di Louisville e diverse agenzie governative. È importante notare che nel 1975 l’OSHA ha implementato un limite di esposizione al VC ponderato nel tempo di 1 ppm e ha reso obbligatoria la sorveglianza medica dei lavoratori VC. Anche se questo ha virtualmente eliminato lo sviluppo dell’emangiosarcoma nei dipendenti assunti dopo il 1975, alcuni casi di emangiosarcoma legato al VC si verificano ancora oggi nella popolazione di lavoratori VC assunti prima del 1975. È potenzialmente importante notare che nell’esperienza di Louisville, gli enzimi epatici di routine erano solitamente normali al momento della diagnosi di emangiosarcoma, e lo sviluppo di biomarcatori sierologici è in corso.12

Molteplici lesioni epatiche benigne sono state associate all’esposizione professionale al VC. Il VC o i suoi metaboliti sembrano essere tossici per le SEC, e si ritiene che le SEC siano le cellule progenitrici dell’emangiosarcoma. La dilatazione sinusoidale, che va da un’epatite lieve a una peliosi, è un reperto relativamente comune nei lavoratori del VC. Sono stati osservati anche cambiamenti multipli negli epatociti, come focolai di epatociti ingranditi con quantità aumentate di citoplasma e grandi nuclei ipercromatici. Questi cambiamenti sono stati descritti come iperplasia epatocitaria focale (FHH).19 Quando questi cambiamenti epatocitari sono stati osservati in associazione con cambiamenti sinusoidali, storicamente è stato usato il termine iperplasia focale mista (FMH).19 Tuttavia, sta diventando sempre più chiaro che la steatoepatite può essere la lesione epatica benigna più caratteristica nei lavoratori VC. Già nel 1975 è stato riconosciuto che “cambiamenti grassi” simili a quelli osservati nella malattia alcolica del fegato erano presenti in circa la metà dei campioni bioptici dei lavoratori chimici con un’elevata esposizione cumulativa.20 Infatti, nel suo ultimo articolo su FHH e FMH, Hans Popper ha osservato che FHH e FMH erano spesso oscurate da “infiltrazione grassa e/o malattia cronica (epatite/granuloma)”.19 Il nostro gruppo si è interessato a questo argomento dopo la pubblicazione di un rapporto che documentava la steatoepatite non alcolica in lavoratori brasiliani magri del settore petrolchimico esposti a una moltitudine di sostanze chimiche, compreso il VC.21 Successivamente, sono state esaminate 25 biopsie epatiche dello stabilimento di Louisville, che hanno rivelato una prevalenza dell’80% di steatoepatite provata dalla biopsia in lavoratori altamente esposti al VC (Fig. 27-3).2 Successivamente, abbiamo coniato il termine steatoepatite associata a sostanze tossiche (TASH) per descrivere questa condizione, che si verificava in assenza di obesità o uso di alcol. La fibrosi era presente nel 55% dei casi di TASH. Notevolmente, i livelli di transaminasi nel siero erano normali nella maggior parte dei casi. La TASH era associata all’insulino-resistenza, ai ridotti livelli di adiponectina nel siero, al marcato aumento delle citochine proinfiammatorie e alla riduzione degli antiossidanti nel siero. Sebbene questi casi siano di interesse storico, diversi studi ecografici pubblicati nell’ultimo decennio hanno notato un’alta incidenza di epatomegalia, steatosi e fibrosi nei moderni lavoratori VC.22,23 Purtroppo, questi studi non erano controllati e non è stata fornita una conferma istologica. Chiaramente, occorre fare di più per determinare se la TASH rimane un problema per i moderni lavoratori VC con una minore esposizione professionale.