Utero artificiale – sfondo di ricerca per migliorare la sopravvivenza e l’esito dei neonati di peso estremamente basso alla nascita

Introduzione

Si stima che 15 milioni di bambini all’anno, nascano pretermine, prima delle 37 settimane complete di gestazione; un milione muoiono per complicazioni e hanno un contributo significativo alla morbilità infantile, entrambi legati a questa condizione; purtroppo, questi dati sono destinati ad aumentare. La nascita pretermine è la causa più comune di morte tra i neonati in tutto il mondo, è definito, dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) come la consegna prima che 37 settimane di gravidanza sono completati ed è la seconda causa di morte a livello globale per i bambini sotto i cinque anni, dopo la polmonite .

Ci sono tre sottocategorie di bambini pretermine, sulla base dell’età gestazionale: estremamente pretermine (meno di 28 settimane) (Figura 1) , molto pretermine (28 a 32 settimane), moderato a tardivo pretermine (32 a 37 settimane); questa è la definizione più utilizzata di nascita pretermine . L’evoluzione delle cure nelle unità di terapia intensiva neonatale, volte a migliorare la gestione della gravidanza ad alto rischio, la medicina fetale/perinatale, ha migliorato significativamente l’esito del neonato prematuro ed estremamente prematuro, compresi i nuovi approcci alla vecchia nemesi della displasia broncopolmonare, che colpisce ancora fino al 50% dei bambini nati prima delle 28 settimane di gestazione; inoltre la prematurità ha profonde conseguenze sul corso delle malattie cardiovascolari, metaboliche, neurologiche e polmonari per tutta la vita. Gli studi di una tecnologia medica artificiale saranno concentrati per emulare le condizioni all’interno dell’utero materno, che è in grado di incubare i feti umani nati pretermine, e prevenire la grave morbilità che si verifica nei bambini estremamente prematuri, ricreando un utero artificiale. Gli ultimi anni hanno visto significativi progressi nella realizzazione di un utero artificiale che avrebbe potuto facilitare la sopravvivenza e la crescita di feti animali nati prematuramente a partire da circa 23-24 settimane di gestazione; anche in base a considerazioni etiche, questa età gestazionale è l’attuale traguardo della “vitalità fetale”, il punto in cui un feto ha una possibilità di sopravvivenza fuori dall’utero, anche se la morbilità e la mortalità per i bambini prematuri nati prima di circa 28 settimane di gestazione rimangono elevate. Elizabeth Chloe Romanis, un avvocato dell’Università di Manchester, che ha esplorato la bioetica degli uteri artificiali, ha avvertito che la tecnologia solleverebbe domande, tra cui su quali bambini dovrebbe essere testata, così come le implicazioni a lungo termine di essere gestiti in un utero artificiale (la legge si avvicinerebbe ai feti e ai bambini in modo diverso), aggiungendo che ci sono anche domande su come una tale gestazione potrebbe essere vista dalla società, in particolare se diventa un’alternativa a una gravidanza “naturale”. È chiaro che le questioni legali ed etiche che emergono dalla tecnologia devono essere discusse ora, prima che l’utero artificiale diventi una realtà. L’utero artificiale, come dispositivo di assistenza medica, che dovrebbe essere pronto per la sperimentazione umana entro i prossimi cinque anni, secondo l’attuale obiettivo degli scienziati nei Paesi Bassi, è un progetto innovativo in quanto, invece di essere un supporto vitale di emergenza, tratta il bambino pretermine come un feto non ancora nato. Questo incredibile piano, fantascientifico per qualcuno, mira a costruire un ambiente simile alla fisiologia dell’utero, circondando il bambino estremamente prematuro in un liquido amniotico artificiale che permette agli organi immaturi di svilupparsi come se fossero rimasti nel corpo della madre. In caso di successo, questa tecnologia potrebbe migliorare significativamente i risultati di salute per i neonati e forse alla fine essere impegnata a sostenere la salute delle persone incinte che hanno complicazioni importanti da condizioni mediche precedenti o associate alla gravidanza stessa. Questa tecnologia potrebbe poi anche essere integrata da ulteriori valutazioni ecografiche, con futuri protocolli personalizzati basati sulle nuove resistenze vascolari, già note e applicate da decenni, che potrebbero aiutare i clinici nel controllo dei neonati all’interno dell’utero artificiale, sia nella crescita che nell’emodinamica, nei vari distretti che vengono solitamente monitorati, durante la permanenza del feto, che richiede una sorveglianza intensiva, nell’utero della madre.

Figura 1 Extremely Low Birth Weigt (ELBW) ; copyright Prof. Stefano Enrico Martinelli , Ospedale Niguarda Milano, Italia.

Studio del feto in utero di Leonardo da Vinci

Dai “Quaderni di anatomia”, creati grazie a studi autoptici, a Milano dal 1509 al 1512, Leonardo da Vinci iniziò ad esaminare (dal 1507, con la collaborazione di Marcantonio della Torre) “il feto in utero” dando un fondamentale contributo innovativo, immutato per oltre due secoli: in particolare, in 18 fogli (Figura 2), la corretta posizione del feto in utero, dell’arteria uterina e del sistema vascolare cervice-vagina, viene disegnata con incredibile precisione, per la prima volta nella storia della medicina e la fisiologia fetale (il feto immerso nel liquido amniotico che non respira perché affogherebbe), vengono toccate le note. Per la prima volta l’utero aveva una sola cavità, contrariamente alle sue sette camere illustrate da Guido da Vigevano e contrariamente alla teoria di Ippocrate che ne prevedeva due; invece la placenta era di mucca. Inoltre, Leonardo ipotizzò che il cordone ombelicale portasse l’urina del feto fuori dall’utero, e portasse nel feto il sangue materno.

Figura 2 Scheda n.18 Leonardo da Vinci. Quaderni di anatomia.

Ectogenesi

Gli scienziati credono che l’ectogenesi (creare la vita fuori dal corpo) non sia lontana e molti di loro sostengono che sia una tecnologia inevitabile. Nel 1924, John Burdon Sanderson Haldane, uno scienziato britannico noto per i suoi lavori in fisiologia, biologia e genetica, concepì l’ectogenesi (dal greco ecto, “esterno”, e genesis, “generazione”), pensando alla crescita di un organismo al di fuori del corpo attraverso un utero artificiale. Lo scienziato evoluzionista immaginava che l’utero artificiale potesse diventare popolare entro il 2074 (che solo una piccola minoranza – meno del 30% dei neonati – sarebbe nata da donna). L’idea dell’ectogenesi era già iniziata nel 1880, dall’ostetrico francese Etienne Stephane Tarnier, che costruì una scatola di legno, con uno scomparto per una scatola di acqua calda, per ridurre la mortalità dei bambini prematuri; il suo progetto non divenne molto più tecnologico fino al 1950. Nel 1960, fu aperta la prima unità di terapia intensiva neonatale amenica, progettata da Louis Gluck; gli esperimenti iniziarono sulle incubatrici (che forniscono calore e umidità, ma nessuno dei nutrienti necessari per la crescita del neonato) e tentarono anche la creazione di una placenta artificiale, un organo complesso e specializzato che dovrebbe fornire supporto vitale fino a quando un feto si sviluppa in una fase in cui è in grado di svolgere queste funzioni da solo. Un utero artificiale ha bisogno di replicare tutte le funzioni della placenta, i fluidi, i batteri e altre attrezzature essenziali per la creazione della vita. La crescita dei feti umani richiede un utero artificiale, come organo sostitutivo, che dia nutrimento e ossigeno e, anche, un’interfaccia come la placenta; invece, naturalmente, nell’incubatrice, un bambino prematuro deve avere tubi inseriti nel suo corpo per fornire nutrimento tramite cateteri ad ago inseriti direttamente nelle vene; saranno anche sedati, almeno una parte del tempo, per impedire di tirare fuori i tubi inseriti, e per diminuire o prevenire qualsiasi disagio o dolore.

Parto pretermine

La nascita pretermine è comunemente definita come qualsiasi nascita prima delle 37 settimane complete di gestazione; si stima che 15 milioni di bambini nascano pretermine, a livello globale. Si stima che 15 milioni di bambini nascano troppo presto ogni anno, cioè più di 1 bambino su 10. Circa 1 milione di bambini muoiono ogni anno a causa delle complicazioni della nascita pretermine che è la causa più comune di morte tra i neonati in tutto il mondo; la Giornata Mondiale della Prematurità 17 novembre, iniziata nel 2011, è uno sforzo globale per aumentare la consapevolezza sulla prematurità. La più grande sfida affrontata dagli esperti di medicina perinatale sono i bambini nati prima di completare la 37a settimana di gestazione, per l’aumento di gravi complicazioni sia a breve che a lungo termine, a causa di una combinazione di immaturità degli organi e lesioni iatrogene. Complicazioni neonatali a breve termine sono stati osservati in neonatale di parto pretermine elettivo (per entrambe le indicazioni materna e fetale), senza danni cerebrali o anche la mortalità, con grave ipertensione materna o proteinuria grave e ritardo di crescita intrauterina per il meccanismo di protezione nei feti . Per il parto prematuro, sono noti fattori di rischio : un precedente parto prematuro; gravidanza multipla; un intervallo di meno di sei mesi tra le gravidanze; fecondazione in vitro; problemi con la placenta, l’utero o la cervice; fumo e droghe; infezioni del tratto genitale inferiore o del liquido amniotico; condizioni croniche come la pressione alta o il diabete; ipertensione gestazionale; diabete gestazionale; rottura prematura delle membrane; sovrappeso o sottopeso prima della gestazione; eventi di vita stressanti; aborto; lesioni o traumi (da Mayo Clinic); feti piccoli per l’età gestazionale e crescita intrauterina limitata. Uno studio americano ha valutato 34.636 bambini pretermine nati con età gestazionale da 22 a 28 settimane di gestazione, peso alla nascita da 401 a 1500 gr, e nati in 26 centri della rete tra il 1993 e il 2012; questo studio sui bambini estremamente pretermine nati in centri NRN è la prima revisione completa a nostra conoscenza per valutare come le pratiche di cura, le principali morbilità e la mortalità si sono evolute in un periodo di 20 anni. I risultati hanno dimostrato che i progressi sono stati fatti e gli esiti dei neonati più immaturi stanno migliorando, una modesta riduzione delle morbilità gravi è stata osservata ma la displasia broncopolmonare è aumentata; i neonati prematuri soffrono di mortalità e morbilità porta la ricerca a creare nuovi modi di approccio a questi pazienti.

Utero artificiale

Il primo brevetto, per un’illustrazione di un utero artificiale, fu rilasciato, nel 1955, a Greenberg che aveva iniziato a studiare e scrivere sul suo potenziale utilizzo in futuro. Il progetto di Greenberg (Figura 3) comprendeva un serbatoio per collocare il feto riempito di liquido amniotico, una macchina che si collegava al cordone ombelicale, pompe per il sangue, un rene artificiale e uno scaldabagno. Cooper William, ha anche avuto il suo brevetto USA, nel 1993, per un altro sistema di supporto vitale per un bambino prematuro che rimane attaccato alla sua placenta attraverso il suo cordone ombelicale: il sistema comprende camere superiori e inferiori separate da una partizione a cupola. La camera inferiore contiene un liquido fisiologico in cui il bambino è sospeso, e la camera superiore contiene un’atmosfera contenente ossigeno e una fornitura di nutrienti per il contatto con la placenta che poggia sulla parte superiore del divisorio a cupola. Già prima, nel 1987, Kuwabara Y, nell’Università Juntendo di Tokyo, e il suo staff, è stato il primo scienziato a sostenere in un utero artificiale per così tanto tempo; un nuovo sistema di incubazione extra-uterina è stato sviluppato utilizzando 14 feti di capra. Il feto di capra è circondato da liquido amniotico artificiale ed è collegato a un ossigenatore a membrana extracorporea. Il sangue viene drenato dalle arterie ombelicali e restituito alla vena ombelicale. Hanno sviluppato una tecnica chiamata Extra Uterine Fetal Incubation (EUFI), che ha sostenuto con successo un feto di capra di 17 settimane, per tre settimane; EUFI è descritto come una scatola rettangolare di plastica trasparente, riempita con liquido amniotico artificiale a temperatura corporea, collegata a dispositivi per le funzioni vitali; il sangue è stato pulito con una macchina di dialisi collegata al cordone ombelicale; il passo successivo è stato suggerito per il monitoraggio fetale dopo l’estrazione da EUFI. Nel 2017, gli scienziati statunitensi del Center for Fetal Research di Philadelphia , hanno sviluppato un dispositivo artificiale, chiamato anche sistema di supporto vitale extra-uterino, riproduce da vicino l’ambiente dell’utero; Il direttore Flake, e il suo gruppo, hanno mantenuto in vita feti di agnello estremamente prematuri (Figura 4), con età biologica equivalente a un feto umano di 24 settimane di gestazione, per quattro settimane, creando un ambiente fluido da un sacchetto di polietilene, Biobag, che ha incorporato un circuito senza ossigeno, in cui il flusso di sangue è guidato esclusivamente dal cuore fetale con una resistenza molto bassa, imitando da vicino la normale circolazione feto-placentare, in cui gli agnelli hanno mantenuto una circolazione stabile di sangue e gas. Questo studio è stato limitato a quattro settimane, con l’obiettivo di mantenere condizioni stabili tra le 23 e le 28 settimane di gestazione (periodo di barriera per i neonati prematuri) e ha indicato una maggiore sopravvivenza degli agnelli prematuri, grazie a un sistema di ponte tra l’utero materno e la vita extra uterina. Gli animali sono stati in grado di sviluppare il cervello e i polmoni per quattro settimane; durante questo periodo sono stati in grado di muoversi, aprire gli occhi e deglutire. Tuttavia ci sono state difficoltà tecniche legate al collegamento attraverso il cordone ombelicale e la creazione di un liquido amniotico adatto. L’obiettivo dei ricercatori sarà dunque di migliorare il sistema e di adattarlo ad un neonato umano, anche, ha detto il direttore Flake, “amichevole per i genitori”.

Figura 3 Da Greenberg E M . Utero artificiale. United States Patent (illustrazione 1).

Figura 4 Da un articolo di Nature Communications del 2017 che descrive un sistema di supporto vitale extra-uterino, o “biobag”, utilizzato per crescere feti di agnello.

Nel 2018, Church J. T. , Mychaliska G. B. et al, all’Università del Michigan, hanno anche valutato se lo sviluppo del cervello e dei polmoni continua e le lesioni sono prevenute durante il supporto vitale extracorporeo, anche con una placenta artificiale, in agnelli pretermine , mediante drenaggio giugulare e reinfusione della vena ombelicale per sette giorni . Hanno scoperto che la maturazione dei polmoni e del cervello sembra continuare normalmente, e le lesioni, osservate con la ventilazione meccanica, sono state evitate grazie alla placenta artificiale. Alla Dutch Design Week 2018 (Figura 5), è stata presentata una proposta di design speculativo per un utero artificiale , ” un secondo utero” per i bambini prematuri, in stretta collaborazione con i ricercatori del Maxima Medical Centre e della Eindhoven University of Technology, che hanno avuto l’incarico, nel 2019, di sviluppare un utero artificiale entro il prossimo decennio . Il dispositivo, chiamato Perinatal Life Support System (PLS), per la traduzione clinica, ha iniziato la sua progettazione nell’ottobre 2019, fornirebbe ai bambini pretermine la respirazione artificiale e un ambiente naturale per il neonato per il passaggio alla nuova vita, da una condizione biologica simile alla gravidanza umana; i bambini riceveranno ossigeno attraverso il cordone ombelicale. La nuova tecnologia sarà in grado di aumentare le possibilità di sopravvivenza, attualmente molto basse (il 61% muore a 24 settimane e il 43% a 25 settimane), dei bambini estremamente prematuri nel periodo di 24-28 settimane di gestazione; inoltre, i bambini che sopravvivono spesso soffrono di danni cerebrali, problemi respiratori e della retina e il rischio di cecità. Il team, prevede di costruire un prototipo, pronto per l’uso nelle cliniche entro cinque anni e potrebbe essere il primo al mondo; secondo i coordinatori del progetto, F. van de Vosse e G. Odei (con altri gruppi), sarà necessario il contributo di diverse tecnologie. Il loro obiettivo sarà quello di aiutare i bambini estremamente prematuri a superare il periodo critico dalle 24 alle 28 settimane.

Figura 5 Copyright Bram Saeys Concept & design: Hendrik-Jan Grievink & Lisa Mandemaker (Next Nature Network).
Ricerca medica: Dr. Guid Oei (Máxima Medical Centre).

Conclusioni

Nel campo della sorveglianza umana fetale, perinatale e postnatale, lo studio di un utero artificiale migliorerà il risultato e le possibilità di sopravvivenza dei feti di peso estremamente basso nati prima delle 28 settimane di gestazione; se avrà successo, potrebbe essere una svolta. Attualmente, da decenni, gli scienziati di tutto il mondo, dispongono di sistemi di controllo clinico e strumentale, per controllare la gravidanza normale e a rischio per verificare il benessere fetale; in particolare, gli studi ecografici fetali e materni, aiutano anche nella gestione dei tempi di parto diventando sofisticati e con alto valore diagnostico e, probabilmente, potrebbero essere integrati nel monitoraggio del neonato pretermine incubato in un sistema PLS (probabilmente). Questo dispositivo potrebbe salvare milioni di bambini che muoiono a causa di nascite premature; con la soluzione PLS, la fornitura di ossigeno e nutrienti, collegata da una placenta artificiale, sosterrà la fisiologia cardiorespiratoria fetale ed eviterà gli effetti negativi della ventilazione ad aria. L’utero artificiale e la placenta artificiale saranno simili alle condizioni biologiche.