Uso del rapporto 2D:4D come marcatore biologico di disturbi specifici del linguaggio | Anales de Pediatría

Introduzione

Il rapporto 2D:4D è il quoziente tra la lunghezza dell’indice e dell’anulare e un marcatore indiretto di androgenizzazione nel primo trimestre di gestazione. Un rapporto 2D:4D inferiore riflette l’esposizione prenatale a livelli più elevati di testosterone, che si traduce in un rapporto basso nei ragazzi e un rapporto elevato nelle ragazze.1 Diversi studi hanno dimostrato un’associazione tra livelli di testosterone prenatale e lo sviluppo degli emisferi cerebrali, inducendo la maturazione dell’emisfero destro o l’accelerazione della morte cellulare programmata nell’emisfero sinistro.2 Queste asimmetrie nella struttura cerebrale influenzano varie funzioni cognitive, tra cui il linguaggio.3 Così, diversi studi hanno dimostrato il ruolo importante del testosterone e altri ormoni prenatali in presenza di dimorfismo sessuale nello sviluppo delle abilità spaziali4 e del linguaggio,5 soprattutto nelle aree di vocabolario e fluidità.6

Prendendo in considerazione questa associazione tra androgenizzazione prenatale e sviluppo del linguaggio, Geschwind e Galaburda7 hanno ipotizzato che una maggiore esposizione prenatale al testosterone sarebbe associata a una maggiore incidenza di disturbi del linguaggio e dell’apprendimento negli individui di sesso maschile rispetto a quelli di sesso femminile.8 Nonostante diversi studi sostengano questa ipotesi,9,10 i risultati di altri studi la contraddicono, sia in individui con e senza disturbi.7,11-13 Inoltre, gli studi che hanno trovato prove di questa associazione non hanno potuto stabilire con certezza la direzione dell’effetto, cioè se i problemi di linguaggio sono associati a un rapporto 2D:4D più alto o più basso, sia nella popolazione generale che in quella clinica.14

I risultati contraddittori degli studi precedenti richiedono che si continui a studiare l’associazione tra il grado di androgenizzazione e i diversi problemi di linguaggio, nonché il ruolo dell’intelligenza non verbale in questa associazione. In questo senso, sarebbe fondamentale studiare questo rapporto in relazione al disturbo specifico del linguaggio (SLI), poiché gli individui affetti hanno problemi di linguaggio in assenza di altri disturbi dello sviluppo.15 Inoltre, non siamo a conoscenza di studi su questo argomento in individui con SLI, e stabilire un’associazione tra il rapporto 2D:4D e la SLI fornirebbe un utile marcatore biologico che contribuirebbe alla diagnosi precoce e al trattamento della SLI.

I bambini con SLI hanno difficoltà di linguaggio in assenza delle cause che di solito spiegano questi problemi, come la disabilità intellettuale, danni cerebrali, problemi di udito o problemi socio-emotivi.15 Il loro linguaggio è caratterizzato principalmente da compromessi nella morfologia e nella sintassi, sebbene possano anche presentare problemi nel vocabolario espressivo e nel parlato.16 Studi di neuroimaging su individui con SLI hanno mostrato una deviazione dal normale modello di asimmetria volumetrica degli emisferi cerebrali17 che potrebbe essere spiegata dall’esposizione prenatale ad alti livelli di testosterone.3,18,19

Inoltre, diversi studi hanno trovato un’associazione tra la SLI e vari disturbi comportamentali,20-22 ed è noto che l’androgenizzazione prenatale aumenta il comportamento aggressivo in ogni specie in cui questa associazione è stata studiata, compresi i primati.23 Quindi, nei bambini con SLI, l’aumento dell’esposizione prenatale potrebbe spiegare il deterioramento del linguaggio così come i problemi comportamentali, che risulterebbero dall’aumento dell’aggressività.

Con l’obiettivo finale di identificare un marcatore biologico della SLI e con l’ipotesi che ci sia una correlazione tra il rapporto tra le cifre 2D:4D e lo sviluppo del linguaggio e il comportamento adattivo, abbiamo condotto uno studio con i seguenti obiettivi: a) confrontare il rapporto tra le cifre 2D:4D nei bambini con SLI rispetto ai bambini con sviluppo normale del linguaggio, b) descrivere i problemi comportamentali associati alla presenza di un deficit del linguaggio e c) analizzare la correlazione tra il rapporto tra le cifre 2D:4D e i comportamenti aggressivi nei bambini con SLI.

Partecipanti e metodiPartecipanti

Il campione era composto da 33 partecipanti, tutti ragazzi di 5-8 anni, divisi in 2 gruppi. Il gruppo dei casi comprendeva inizialmente 17 ragazzi con SLI (disturbo specifico del linguaggio o disturbo del linguaggio basato sui criteri del DSM-5), ma 2 di loro hanno dovuto essere esclusi a posteriori, uno per la presenza di scariche epilettiformi in un successivo elettroencefalogramma, e l’altro per aver ottenuto un punteggio al 13° percentile nel test di Raven, essendo uno dei criteri di esclusione per la diagnosi di SLI. L’età media dei casi era di 6,19 anni. Tutti erano parlanti bilingue di catalano e spagnolo e risiedevano a Maiorca (Isole Baleari). Il gruppo di controllo era composto da 16 ragazzi residenti nella stessa isola, anch’essi bilingui, di un livello socioeconomico simile e con un indice di massa corporea simile. L’età media nel gruppo di controllo era di 6,69 anni.

Per verificare che i criteri diagnostici della SLI fossero soddisfatti, abbiamo valutato tutti i bambini del campione con il Clinical Evaluation of Language Fundamentals-4, Spanish Edition (CELF-4)24 e l’intelligenza non verbale con il test Raven Coloured Progressive Matrices.25 Per quanto riguarda l’udito, tutti i casi avevano soglie uditive verificate inferiori a 30dB e risultati normali nello screening uditivo neonatale (test delle emissioni otoacustiche). Inoltre, 23 di loro avevano buoni punteggi nel test di screening eseguito dal Dipartimento dell’Istruzione all’età di 6 anni, e gli altri 8 erano stati sottoposti a valutazione da parte di medici senza evidenza di perdita uditiva. Nessuno dei partecipanti aveva ricevuto una diagnosi di una malattia genetica con o senza coinvolgimento endocrinologico dal dipartimento di neurologia pediatrica.

Abbiamo valutato l’indice di massa corporea, l’età e il quoziente intellettivo come potenziali variabili di confondimento, e non abbiamo trovato differenze significative tra i 2 gruppi in nessuno di essi. La tabella 1 presenta le caratteristiche generali dei bambini inclusi nel campione.

Prima di iniziare lo studio, abbiamo ottenuto il consenso informato dei genitori di ogni bambino per la loro partecipazione. Il protocollo di ricerca è stato approvato dal Comitato Etico di Ricerca della Comunità Autonoma delle Isole Baleari (CEI-IB) con il nome di IB 2568/15 PI.

Materiali

Abbiamo valutato il linguaggio utilizzando i sottotesti linguistici del CELF-4: concetti e seguire indicazioni, struttura delle parole, ricordare frasi e formulare frasi.

Per valutare l’aggressività, abbiamo usato la versione spagnola27 del Behaviour Assessment System for Children (BASC).26 Questo test multidimensionale misura vari aspetti del comportamento e della personalità. Nel nostro studio, abbiamo utilizzato la scala BASC P1 o BASC P2 (questionari per i genitori) in base all’età del partecipante (P1 per i partecipanti di età inferiore a 6 anni e P2 per quelli di età superiore a 6 anni), che misura i comportamenti disadattivi (scale cliniche: aggressività, iperattività, problemi di condotta, problemi di attenzione, problemi di apprendimento, atipicità, depressione, ansia, ritiro e somatizzazione), e comportamenti positivi (scale di adattamento: adattabilità, abilità sociali, leadership e capacità di studio). Il test permette la valutazione di 5 misure composite: problemi esternalizzanti, problemi internalizzanti, problemi scolastici, abilità adattive e un indice di sintomi comportamentali.

Al fine di calcolare il rapporto cifre 2D:4D, abbiamo scansionato le mani dei partecipanti con uno scanner HP LaserJet Pro MFP M125nw ad una risoluzione di 200 dpi.

Procedura

Un logopedista autorizzato ha eseguito tutte le valutazioni. Il CELF-4 e il test di Raven sono stati valutati come specificato nei rispettivi manuali, e i punteggi grezzi sono stati trasformati in percentili. Le scale BASC P1 e P2 sono state valutate utilizzando lo strumento web fornito da TEA Ediciones. Questo strumento è stato utilizzato anche per calcolare gli indici di affidabilità, validità e coerenza della scala BASC per ogni partecipante, e solo le risposte che hanno soddisfatto gli standard di qualità stabiliti sono state incluse nell’analisi.

Lo stesso scanner è stato utilizzato per misurare le dita di tutti i partecipanti, e ogni mano è stata scansionata due volte, includendo sempre la stessa griglia in uno degli angoli del letto dello scanner per garantire che la stessa scala fosse applicata in ogni misurazione. Ad ogni bambino è stato chiesto di premere i palmi di entrambe le mani contro il vetro del letto dello scanner con le dita completamente estese e distese per ottenere un’immagine nitida dei confini di ogni falange. Una volta che l’immagine scansionata è stata ottenuta e salvata in formato jpg, è stata aperta in Adobe Photoshop per misurare la lunghezza del secondo e del quarto dito di ogni mano dal punto medio della piega inferiore del dito al punto medio della punta distale. Due persone hanno misurato indipendentemente ciascuna delle dita di ogni mano (il primo autore dell’articolo e una persona non coinvolta nello studio che aveva familiarità con il software), e abbiamo calcolato la media delle 2 misure per ogni dito. Abbiamo usato questi valori medi per calcolare il rapporto tra la lunghezza dell’indice (2D) e dell’anulare (4D) in ogni mano.

Abbiamo usato questi valori per calcolare la media e la deviazione standard per ogni gruppo per ciascuna delle misure. Nell’analisi comparativa, abbiamo valutato la normalità con il Shapiro-Wilk, e usato il test t di Student per confrontare le variabili con una distribuzione normale e il test di Wilcoxon altrimenti. Abbiamo usato il coefficiente di correlazione di Pearson per analizzare l’associazione tra il rapporto 2D:4D digit e diverse variabili comportamentali. Abbiamo definito la significatività statistica come un valore di p inferiore a 0,05 in qualsiasi test.

RisultatiVariabili biologiche

La figura 1 mostra i rapporti 2D:4D calcolati per entrambe le mani. Abbiamo trovato valori significativamente più alti per la mano destra nel gruppo di ragazzi con SLI.

Figura 1.

Rapporto di cifre 2D:4D. Le barre rappresentano la media, e le barre di errore la deviazione standard.

(0.06MB).

Solo 3 ragazzi nel gruppo di controllo e 1 nel gruppo SLI erano mancini. Non abbiamo trovato differenze statisticamente significative nel rapporto cifre 2D:4D per entrambe le mani tra ragazzi mancini e destri, né abbiamo trovato differenze statisticamente significative nel rapporto cifre 2D:4D per entrambe le mani tra il gruppo SLI e il gruppo di controllo quando si guarda solo ai ragazzi mancini o solo ai ragazzi destri.

Variabili comportamentali

Abbiamo trovato differenze statisticamente significative nelle scale BASC che valutano problemi di attenzione, somatizzazione, abilità sociali e leadership, e nessuna differenza nelle restanti scale (Fig. 2). Quando si è trattato delle scale composite (Fig. 3), abbiamo trovato differenze statisticamente significative solo nelle scale dei problemi di interiorizzazione e delle abilità adattive.

Figura 2.

Risultati per le scale primarie delle scale di valutazione dei genitori BASC. Le barre rappresentano la media e le barre di errore la deviazione standard.

(0.16MB).

Figura 3.

Risultati per le scale composite delle scale di valutazione dei genitori BASC. Le barre rappresentano la media e le barre di errore la deviazione standard.

(0.09MB).

Correlazione tra il rapporto 2D:4D e le variabili comportamentali

Il rapporto 2D:4D di destra era correlato negativamente con le abilità linguistiche, ma non con l’intelligenza, come si può vedere nella tabella 2. I due indici biologici erano correlati positivamente.

Come si può vedere nella tabella 3, il rapporto 2D:4D non era associato a nessuna delle variabili comportamentali. Tuttavia, le variabili cognitive e linguistiche erano associate ad alcune variabili comportamentali. Abbiamo trovato che i risultati del test di Raven erano correlati negativamente con i punteggi della scala composita dell’indice dei sintomi comportamentali e le scale dei problemi di attenzione e della depressione clinica del BASC.

Per quanto riguarda l’associazione tra la misura di valutazione del linguaggio e le variabili comportamentali, abbiamo trovato una correlazione positiva tra la scala composita di abilità adattive del BASC e le abilità linguistiche. Abbiamo anche trovato un’associazione del linguaggio con le scale primarie di leadership e abilità sociali che danno origine a questa scala composita. C’era anche una correlazione, sebbene negativa, tra le abilità linguistiche e la scala composita dei problemi internalizzanti, che è stata confermata dalla correlazione negativa con le scale primarie di somatizzazione e depressione. Infine, i punteggi della scala composita dell’indice dei sintomi comportamentali erano anche correlati negativamente con le competenze linguistiche, il che è stato confermato dalla correlazione negativa con i punteggi della scala primaria dei problemi di attenzione. Non abbiamo trovato un’associazione tra nessuna delle dimensioni linguistiche valutate con i punteggi della scala composita dei problemi esternalizzanti o delle scale primarie di aggressività, iperattività o problemi di condotta.

Discussione

I nostri risultati suggeriscono che è possibile che i problemi linguistici dei bambini con SLI siano associati a una ridotta esposizione prenatale al testosterone, sulla base dei valori del rapporto delle cifre di destra. Non abbiamo trovato un’associazione con il rapporto delle cifre di sinistra, il che è coerente con gli studi precedenti.9,10 Così, i nostri risultati contraddicono l’ipotesi Geschwing-Galaburda7 e quelli di altri studi che hanno trovato un rapporto inferiore 2D:4D cifra in individui (con e senza ASD, deterioramento cognitivo o SLI, tra gli altri) con minori competenze linguistiche (soprattutto nelle aree di discorso e vocabolario, senza differenze in empatia).9,10,12

Nel nostro studio, l’esposizione prenatale a livelli più bassi di testosterone è stata associata a una maggiore probabilità futura di sviluppare un disturbo specifico del linguaggio in assenza di disturbi cognitivi, in particolare coinvolgendo la morfologia e la sintassi rispetto al discorso e/o al vocabolario. Pertanto, i nostri risultati sono stati simili a quelli riportati da Manning et al.14 in quanto i bambini con disturbi del linguaggio in assenza di disturbi cognitivi avevano rapporti di cifre superiori alla norma.

Diversi studi precedenti11,13,14 hanno già evidenziato la complessità dell’associazione tra androgenizzazione e vari problemi di linguaggio e comunicazione. Per esempio, Albores et al.,9 che hanno analizzato l’associazione tra il rapporto 2D:4D e varie misure di sviluppo del linguaggio, non hanno trovato una correlazione significativa tra questo rapporto e il ritardo del linguaggio. Tuttavia, hanno trovato una correlazione significativa tra il rapporto 2D:4D della mano destra e i problemi di linguaggio.9 D’altra parte, altri autori hanno proposto che l’associazione tra l’esposizione prenatale al testosterone e le abilità linguistiche non sia lineare e possa variare tra individui maschi e femmine.4 Per esempio, Burton et al.4 hanno scoperto che gli uomini che erano stati esposti a livelli più alti di testosterone prenatale (rapporto 2D:4D più basso) mostravano una compromissione più grave delle abilità linguistiche e spaziali, mentre le donne che erano state esposte a livelli più bassi di testosterone (rapporto 2D:4D più alto) mostravano le abilità linguistiche e spaziali più scadenti. Ci sono anche prove di questi complessi modelli di associazione nella popolazione clinica. Così, Manning et al.14 hanno trovato un più basso rapporto 2D:4D nei bambini con ASD e deterioramento cognitivo, mentre i bambini che avevano ASD senza deterioramento cognitivo (o anche con intelligenza superiore alla media) avevano rapporti 2D:4D superiori alla norma.

Per quanto riguarda le variabili comportamentali, il nostro studio ha anche trovato che, nel complesso, i bambini con SLI hanno più scarse capacità sociali e di leadership, più problemi di attenzione e una maggiore tendenza a somatizzare, cioè una maggiore tendenza a interiorizzare i problemi e più scarse capacità di adattamento, che probabilmente ha un impatto negativo sulle loro relazioni sociali, prestazioni accademiche e benessere psicologico. I nostri risultati sono coerenti con quelli di studi precedenti.21,22,28,29 Per esempio, Valera-Pozo et al.30 hanno anche trovato differenze significative tra un gruppo di preadolescenti con SLI e un altro gruppo con normale sviluppo del linguaggio nelle misure di abilità sociali, di leadership e di capacità adattive riportate dagli insegnanti di forma.

Tuttavia, sulla base dei nostri risultati, i ragazzi di 5-8 anni con SLI non tendono generalmente ad essere aggressivi. Allo stesso modo, non mostrano alcuna tendenza a mostrare un comportamento anormale o problemi di condotta. Questo è stato confermato anche da alcuni studi in letteratura,20 che hanno evidenziato l’assenza di aggressività come caratteristica comportamentale distintiva dei bambini con SLI.

Infine, il nostro studio mostra che i livelli di testosterone intrauterino non sembrano avere un effetto su nessun endpoint comportamentale. Tuttavia, abbiamo trovato una correlazione tra diverse dimensioni del comportamento, il livello di sviluppo del linguaggio e il livello di intelligenza, il che suggerisce che le competenze linguistiche hanno un impatto maggiore sul comportamento rispetto ai livelli di testosterone intrauterino. Così, sembra che i problemi comportamentali nei bambini con SLI non siano il risultato dell’androgenizzazione prenatale, ma piuttosto mediati dalle loro difficoltà linguistiche. In altre parole, i problemi di linguaggio nei bambini con SLI si tradurrebbero nello sviluppo di un minor numero di relazioni sociali e quindi nello scarso sviluppo delle abilità sociali. Questa mancanza di abilità sociali genererebbe ansia in previsione dell’interazione sociale, così come la depressione, perché questi bambini vorrebbero avere relazioni ma non sanno come svilupparle. A sua volta, questo porterebbe a problemi di interiorizzazione (somatizzazione), poiché le difficoltà di comunicazione impedirebbero a questi bambini di esternalizzare questi problemi. Questa ipotesi è sostenuta in parte da diversi studi precedenti con caratteristiche e risultati simili.28,30,31

I risultati di questo studio devono essere interpretati con cautela a causa di una serie di limitazioni: la piccola dimensione del campione, che, pur essendo comune in questo tipo di studio, limita le sue conclusioni; il fatto che non abbiamo avuto accesso a un gruppo di ragazze con SLI e il corrispondente gruppo di controllo per confrontare i risultati con il campione maschile, e non aver raccolto informazioni più dettagliate sui livelli ormonali durante la gestazione. Ulteriori ricerche su questo argomento tenendo conto di queste limitazioni sarebbero auspicabili.

Conclusioni

In base ai nostri risultati, l’esposizione prenatale a livelli più bassi di testosterone (rapporto 2D:4D più alto) è associata a un rischio maggiore di sviluppare un disturbo specifico del linguaggio nei ragazzi. Il livello intrauterino di testosterone non sembra essere associato ai diversi aspetti del comportamento sociale che sono alterati nei bambini con SLI (problemi di attenzione, depressione, somatizzazione, abilità sociali, leadership, problemi di internalizzazione e abilità adattive), aspetti che, invece, potrebbero essere spiegati dalle abilità linguistiche e dal livello di intelligenza dei bambini con SLI.

Conflitti di interesse

Gli autori non hanno conflitti di interesse da dichiarare.