Un caso rapidamente fatale di tossicità da metotrexato a basso dosaggio

Abstract

Una donna di 82 anni ha presentato con ulcere orali multiple e malena per 1 settimana. I suoi esami di laboratorio hanno rivelato pancitopenia e insufficienza renale acuta. Aveva un’anamnesi di artrite reumatoide per la quale prendeva 7,5 mg di metotrexato settimanalmente e una malattia renale cronica al quarto stadio da nefropatia diabetica. Durante il soggiorno in ospedale, ha sviluppato una polmonite e uno shock settico che richiedeva norepinefrina e vasopressina. È stata sottoposta a emodiafiltrazione venovenosa continua. Leucovorin, filgrastim, e trasfusioni multiple di globuli rossi e piastrine sono stati dati. È rimasta ipotesa e pancitopenica nonostante tutti gli interventi. È morta il 6° giorno di degenza per insufficienza respiratoria ipossica acuta dovuta a shock settico.

1. Introduzione

Abbiamo voluto riportare questo caso per creare la consapevolezza che la tossicità del metotrexato può essere fatale. Anche se un regime a basso dosaggio è usato nel trattamento dell’artrite reumatoide, può essere potenzialmente tossico in presenza di malattia renale cronica, soprattutto negli anziani con comorbidità multiple. Le linee guida dell’American College of Rheumatology hanno dato raccomandazioni riguardo al monitoraggio dell’emocromo completo (CBC), delle transaminasi epatiche e della creatinina e menzionano che in presenza di comorbidità è necessario un monitoraggio più frequente; tuttavia, mancano linee guida specifiche in presenza di malattia renale cronica. Il metotrexato deve essere usato con la massima cautela in presenza di malattia renale cronica.

2. Presentazione

Una donna di 82 anni si è presentata al pronto soccorso con lamentele di ulcere orali sanguinanti e feci nere catramose per 1 settimana. La sua storia medica passata era significativa per la fibrillazione atriale parossistica per la quale stava prendendo apixaban, l’artrite reumatoide per la quale stava prendendo 7.5 mg di metotrexato una volta alla settimana per 6 anni, malattia coronarica con posizionamento di stent nella circonflessione sinistra e nell’arteria coronaria destra 6 anni fa, insufficienza cardiaca congestizia con frazione di eiezione ridotta per la quale stava prendendo digossina e furosemide, diabete mellito di tipo 2 su repaglinide, ipertensione e malattia renale cronica di stadio 4 secondaria a diabete e ipertensione. Al momento della presentazione, i suoi segni vitali erano stabili. Aveva molteplici ulcere orali sanguinanti, e l’esame rettale digitale non mostrava sangue fresco ma il sangue occulto era positivo.

Il suo emocromo completo ha rivelato un’emoglobina di 8,1 g/dL con MCV di 106,8 fL coerente con l’anemia macrocitica, conta delle piastrine di 73 × 103/µL, conta dei WBC di 4.0 × 103/µL con conta assoluta dei neutrofili di 500, sodio 147 mEq/L, potassio 6.0 mEq/L, bicarbonato 14 mEq/L, creatinina 7.75 mg/dL, BUN 125 mg/dL, eGFR 5 ml/min/1.73 m2, ALT 30 U/L, AST 26 U/L, fosfatasi alcalina 56 U/L, livello di digossina di 1.3 ng/mL, e livello di metotrexato di 0.27 µmol/L. L’ECG a 12 derivazioni ha rivelato il blocco AV di primo grado, e la telemetria ha mostrato frequenti pause di 2,5 secondi e l’escalation al blocco di tipo 2 a volte. La radiografia del torace all’ammissione ha mostrato cardiomegalia ma nessuna malattia polmonare. Le direttive avanzate della paziente indicavano che non voleva essere rianimata.

I suoi precedenti risultati di laboratorio sono stati rivisti, ed è stato notato che il declino della funzione renale è avvenuto nell’arco di due settimane. 2 settimane prima del presente ricovero le sono stati fatti dei test di funzionalità renale che hanno mostrato l’inizio di un peggioramento della funzione renale rispetto alla sua linea di base con una creatinina di 3,58 mg/dl e un eGFR di 12 ml/min/1,73 m2. Tuttavia ha continuato a prendere Methotrexate.

Durante il primo giorno di ricovero, ha avuto 2 episodi di ematemesi dopo i quali l’emoglobina e le piastrine sono scese a 7,4 g/dl e 29 × 103/µl, rispettivamente. La sua conta dei globuli bianchi era di 500/mm3 e la conta assoluta dei neutrofili è scesa a zero. Alla paziente è stata somministrata leucovorina 100 mg per via endovenosa ogni 6 ore e filgrastim 480 mcg per via sottocutanea una volta al giorno, poiché era neutropenica. Le sono state somministrate 2 unità di globuli rossi confezionati e 1 unità di trasfusione di piastrine. I livelli di emoglobina e piastrine sono arrivati rispettivamente a 8,1 g/dl e 30 × 103/µL. È stata anche somministrata Darbepoetina 60 mcg sottocutanea. La soluzione salina normale endovenosa con 40 mEq di bicarbonato è stata somministrata a 50 cc/ora. L’emodialisi è stata iniziata; tuttavia, il paziente è diventato ipotensivo con la sua MAP che varia da 55 a 60 mmHg. L’emodiafiltrazione venovenosa continua (CVVHFD) è stata quindi avviata.

Il secondo giorno di degenza, la paziente ha avuto un picco di febbre di 101.2F. La radiografia del torace è stata ripetuta e ha mostrato un’opacità del campo polmonare medio e inferiore sinistro suggestiva di consolidamento. Le emocolture sono state immediatamente inviate e sono stati iniziati empiricamente meropenem 1 g ogni 12 ore, vancomicina 1 grammo al giorno in base ai livelli di trough e caspofungin 50 mg ogni 24 ore. Nelle emocolture è cresciuta la Klebsiella pneumoniae. Sono stati continuati gli antibiotici ad ampio spettro. I livelli di MTX sono scesi a 0,18 µmol/L. La conta assoluta dei neutrofili è arrivata solo a 100/mm3. La sua saturazione di ossigeno è stata mantenuta oltre il 90% con l’aiuto di una cannula nasale ad alto flusso a 40 L/min.

Il giorno 3, è diventata sempre più ipotensiva a causa dello shock settico che richiedeva norepinefrina a 14 mcg/min. Fu aggiunta anche vasopressina a 0,03 unità/min. Il salvataggio con leucovorina è stato interrotto perché i livelli di MTX erano ora 0,02 µmol/L. Le piastrine sono scese a 13 × 103/µL, quindi è stata trasfusa 1 unità di piastrine. Nonostante la somministrazione di filgrastim, la conta assoluta dei neutrofili è scesa nuovamente a zero con una conta WBC di 300/mm3. L’idrocortisone per via endovenosa 100 mg ogni 8 ore è stato iniziato anche per lo shock settico. Il giorno 4, il paziente ha continuato a richiedere alte dosi di norepinefrina e vasopressina. Ripetere le emocolture era negativo.

Si è mantenuto ipotensivo richiedendo una quantità crescente di norepinefrina. Neutropenia, anemia e trombocitopenia persistevano. Gli obiettivi di cura sono stati discussi con la famiglia il giorno 5, e si è deciso di interrompere la CVVHFD e ritirare la cura mentre si iniziavano le misure di conforto. La paziente è spirata il 6° giorno di degenza per insufficienza respiratoria ipossica acuta dovuta a shock settico.

3. Discussione

Questo è un caso di una donna anziana con comorbidità multiple che ha sperimentato un declino fatale della sua salute che è stato innescato dalla continuazione della terapia con metotrexato a basso dosaggio per l’artrite reumatoide, che generalmente è un farmaco eccellente per l’artrite infiammatoria con un buon profilo di sicurezza, nonostante il peggioramento della funzione renale. La disfunzione renale ha portato all’accumulo di livelli tossici di metotrexato con conseguente pancitopenia e rendendo la paziente suscettibile di infezioni e sepsi grave, causando infine la sua morte.

Il metotrexato è attualmente considerato il farmaco antireumatico modificante la malattia (DMARDs) di prima linea. È un antimetabolita che inibisce competitivamente la conversione del diidrofolato in tetraidrofolato legandosi alla diidrofolato reduttasi. Il tetraidrofolato è essenziale per la sintesi della timidina e delle purine necessarie per la sintesi del DNA. Il trattamento con metotrexato ad alte dosi è definito come una dose superiore a 500 mg/m2 somministrata per via endovenosa ed è principalmente utilizzato nel trattamento di vari tumori maligni. Il regime a basso dosaggio (da 5 mg a 25 mg una volta alla settimana) è stato ampiamente utilizzato in modo sicuro nel trattamento dell’artrite reumatoide, della psoriasi e di molte altre malattie reumatologiche.

La prevalenza dell’artrite reumatoide negli anziani è in aumento negli ultimi due decenni, e in molti paesi, la prevalenza può raggiungere il 40% nei pazienti anziani (più di 65 anni). Molti studi hanno dimostrato la sua sicurezza in questo gruppo di pazienti. Nel 1995, Felson et al. hanno fatto delle analisi sui dati raggruppati di 11 studi clinici che comprendevano 496 pazienti, che hanno dimostrato che né l’età né l’insufficienza renale avevano alcun effetto sull’efficacia del metotrexato; tuttavia, la sua tossicità rimaneva invariata negli anziani ma aumentava significativamente nei pazienti con funzione renale ridotta. Nel 1996, Bologna et al. hanno studiato gli effetti del trattamento con metotrexato a basso dosaggio in 469 pazienti e hanno concluso che l’età all’inizio del trattamento con metotrexato non ha influenzato la sua efficacia o tossicità. Questo ha portato alla conclusione che la ridotta funzione renale nel nostro paziente potrebbe essere responsabile della grave tossicità.

Poiché oltre il 90% del metotrexato viene escreto e invariato per via renale attraverso il meccanismo di filtrazione glomerulare, secrezione tubulare e riassorbimento tubulare, la sua emivita di eliminazione aumenta e la clearance diminuisce con il grado di insufficienza renale. Farmaci che causano una ridotta eliminazione renale (aminoglicosidi, ciclosporina, agenti antinfiammatori non steroidei, sulfamidici, probenecid, salicilati, penicillina, colchicina, cisplatino, e altri farmaci nefrotossici) e i farmaci che causano lo spostamento del metotrexato dai suoi siti di legame alle proteine (salicilati, probenecid, sulfamidici, barbiturici, fenitoina, retinoidi, sulfoniluree e tetracicline) aumentano significativamente la sua tossicità.

Lo studio MATRIX (Methotrexate and Renal Insufficiency study) condotto nel 2004 ha concluso che la creatinina sierica da sola non è sufficiente per valutare l’insufficienza renale nei pazienti che assumono metotrexato e ha suggerito di seguire la misurazione della clearance della creatinina. Da allora, sono state pubblicate molte linee guida riguardanti gli aggiustamenti della dose di metotrexato in base all’insufficienza renale. L’University College London Hospital ha raccolto molti riferimenti e ha suggerito che il dosaggio di metotrexato dovrebbe essere ridotto al 65% per una clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min e al 50% per una clearance della creatinina inferiore a 45 ml/min. È stato suggerito di sospendere del tutto il metotrexato se la clearance della creatinina è inferiore a 30 ml/min. L’uso concomitante di altri farmaci nefrotossici come menzionato sopra è anche un fattore importante nell’aggiustamento della dose di metotrexato in pazienti con disfunzione renale. Non è chiaro perché la nostra paziente abbia continuato a prendere il metotrexato nonostante il peggioramento della funzione renale. Era una signora anziana che prendeva più farmaci e viveva da sola, e si può ipotizzare che non fosse in grado di prendersi cura di se stessa adeguatamente.

Inutile dire che i pazienti che prendono il metotrexato hanno bisogno di regolari esami di laboratorio per monitorare la loro funzione renale, la funzione epatica e l’emocromo. L’American College of Rheumatology ha delle linee guida per seguire i pazienti in metotrexato con esami del sangue di routine che consistono in un emocromo completo, un test di funzionalità epatica e la creatinina. Se il paziente ha assunto il farmaco per più di 6 mesi, gli esami del sangue devono essere fatti ogni 12 settimane. Tuttavia, in presenza di comorbidità o di risultati di laboratorio anormali, è necessario un monitoraggio più frequente.

Se non viene regolato a livello renale, può portare a eventi avversi che si manifestano più comunemente sotto forma di mucosite, epatotossicità, nefrotossicità e mielosoppressione. La maggior parte del profilo di tossicità è stato studiato in pazienti che assumono metotrexato ad alte dosi per i tumori. Pochi studi sono stati fatti sulla tossicità del metotrexato a basse dosi. In uno studio di Kivity et al. le caratteristiche cliniche e i fattori di rischio per la tossicità del metotrexato a basse dosi sono stati studiati in 28 pazienti. La pancitopenia è stata la manifestazione più comune della tossicità del metotrexato a basse dosi, osservata nel 78,5% della coorte, mentre l’epatossicità sotto forma di lieve elevazione degli enzimi epatici è stata osservata solo nel 28%. Questo è in accordo con il nostro paziente che ha presentato una pancitopenia con test di funzionalità epatica normali. Hanno anche scoperto che il monitoraggio dei livelli di droga non è correlato al grado di pancitopenia e i livelli di droga nel siero non differiscono nei pazienti che sono morti per tossicità da quelli che si sono ripresi. Ciononostante, ci sono raccomandazioni di trend dei livelli di metotrexato fino a quando il livello è <0.1 µM . In un’altra casistica di Calvo-Romero et al. è stato riscontrato che la pancitopenia dovuta alla terapia con metotrexato a basse dosi ha maggiori probabilità di verificarsi in presenza di insufficienza renale . Mori et al. hanno analizzato retrospettivamente 40 casi di mielosoppressione indotta da metotrexato a basse dosi e hanno concluso che la mielosoppressione può verificarsi improvvisamente in qualsiasi momento durante il trattamento. Hanno anche menzionato che i livelli di albumina nel siero e l’integrazione di acido folico sono i fattori di rischio più importanti che influenzano la gravità della pancitopenia. Il nostro paziente non stava assumendo integratori di acido folico ed è stato trovato con una grave pancitopenia. La tabella 1 riassume gli studi, le serie di casi e i case report sulla tossicità del metotrexato a basse dosi.

La gestione della tossicità del metotrexato è volta a dare un salvataggio con acido folinico e a migliorare l’eliminazione del metotrexato. L’acido folinico riempie le riserve intracellulari di acido folico ridotto inibendo competitivamente l’assorbimento cellulare del metotrexato. L’escrezione del metotrexato può essere migliorata dall’idratazione con >3 L/m2 al giorno per massimizzare la produzione di urina. Il metotrexato può precipitare nelle urine acide causando cristalluria, quindi alcalinizzare le urine con bicarbonato di sodio orale o parenterale può aiutare a prevenire questo e migliorare l’escrezione di metotrexato. Un altro modo per migliorare l’eliminazione è attraverso metodi extracorporei come l’emodialisi, l’emodialisi ad alto flusso, lo scambio di plasma e la terapia di sostituzione renale continua. Nel 2012, la FDA statunitense ha approvato la glucarpidasi per uso endovenoso nella tossicità del metotrexato nell’insufficienza renale. Si tratta di una forma ricombinante di carbossipeptidasi G2 che è un enzima batterico che scinde il metotrexato in due cataboliti. Questi cataboliti sono molto meno tossici del composto genitore e sono escreti epaticamente. Attualmente, i dati riguardanti l’uso della glucarpidasi nella tossicità del metotrexato a basse dosi mancano.

4. Conclusione

Per concludere, non si può sottolineare abbastanza che il metotrexato, sebbene sia un farmaco molto utile nel trattamento dell’artrite infiammatoria, anche quando è usato nella dose più bassa, può rivelarsi fatale in presenza di insufficienza renale. I test di routine di emocromo, fegato e funzionalità renale per i pazienti che assumono metotrexato dovrebbero essere eseguiti a intervalli più frequenti in presenza di malattia renale cronica. La mielosoppressione da metotrexato può verificarsi bruscamente in qualsiasi momento durante il trattamento. I livelli del farmaco metotrexato possono non corrispondere alla gravità della tossicità.

Consenso

Tutti gli autori dichiarano che il consenso informato scritto è stato ottenuto dal paziente (o da altre parti approvate) per la pubblicazione di questo case report e delle immagini di accompagnamento.

Conflitti di interesse

Gli autori hanno dichiarato che non esistono conflitti di interesse.

Contributi degli autori

Nasreen Shaikh era lo specializzando principale che si prendeva cura del paziente e ha scritto il rapporto del caso. Il rapporto sul caso è stato modificato e finalizzato con l’aiuto dello specializzando anziano Rishi Raj. Muhammad Sardar era lo specializzando di em-oncologia che ha aiutato a gestire la tossicità del metotrexato e a fornire un prezioso contributo per la relazione sul caso. Punit Jariwala era l’assistente principale del paziente e ha aiutato a raccogliere informazioni cruciali.