Tentativo di suicidio per ingestione massiccia di warfarin gestito in modo conservativo con Phytonadione

Abstract

Le strategie di trattamento per la tossicità acuta dopo l’ingestione massiccia di warfarin non sono ben descritte in letteratura. Il warfarin è il principale agente anticoagulante orale usato nel trattamento della malattia tromboembolica, e i pazienti con tossicità acuta sono a rischio di emorragie pericolose per la vita. Le opzioni di trattamento includono fitonadione (vitamina K1), plasma fresco congelato (FFP) e concentrati di complesso protrombinico (PCC) usati da soli o in combinazione. FFP e PCC possono essere associati a complicazioni di volume, eventi tromboembolici indesiderati e costi maggiori. Descriviamo il caso di una donna di 63 anni con tossicità acuta del warfarin a seguito di un’ingestione massiccia di warfarin (420 mg-450 mg) in un tentativo di suicidio. All’arrivo al dipartimento di emergenza, sono stati avviati controlli INR seriali per aiutare a guidare la strategia di dosaggio e successivamente regolati in base alla risposta INR al trattamento utilizzando solo fitonadione.

1. Introduzione

Mentre l’uso di nuovi agenti anticoagulanti orali è in aumento, l’antagonista della vitamina K (VKA) warfarin rimane un agente primario per l’anticoagulazione orale nel trattamento della malattia tromboembolica. A causa della sua ampia variabilità tra i pazienti e dello stretto intervallo terapeutico, il warfarin richiede un frequente monitoraggio di laboratorio con test dell’International Normalized Ratio (INR) e uno stretto follow-up del paziente. Senza questi sforzi, i pazienti possono sperimentare la tossicità del warfarin a causa di una moltitudine di motivi tra cui cambiamenti di dose, interazioni farmaco-farmaco, e cambiamenti nella dieta. Inoltre, anche se non comune, l’ingestione intenzionale di grandi dosi di warfarin può portare a scenari di tossicità acuta pericolosi per la vita.

La gestione della tossicità acuta del warfarin è complicata dal suo profilo farmacocinetico ben descritto che include un assorbimento rapido e completo, effetti anticoagulanti ritardati e un’emivita di 29-45 ore. Sono attualmente disponibili varie linee guida per aiutare la gestione dell’INR sovraterapeutico, ma non affrontano specificamente la gestione del sovradosaggio acuto. Il fitonadione (vitamina K) rimane l’agente invertitore di prima linea più comunemente usato per la terapia VKA nei pazienti che presentano un INR sovraterapeutico con o senza sanguinamento significativo. Inoltre, il plasma fresco congelato (FFP) e i concentrati di complesso protrombinico (PCC) si sono dimostrati efficaci nell’inversione del warfarin. Sebbene siano efficaci nell’inversione del warfarin, ognuno di essi può essere associato a complicazioni indesiderate. Rispetto ai PCC, la somministrazione di plasma è stata associata a un maggior rischio di sovraccarico di volume rispetto ai prodotti PCC. Al contrario, mentre il PCC non è associato a complicazioni da sovraccarico di volume, presenta il rischio di creare eventi tromboembolici indesiderati.

Ad oggi, ci sono solo un numero limitato di casi disponibili che descrivono l’ingestione massiccia di warfarin (>300 mg). Qui descriviamo un caso di tossicità acuta da warfarin a seguito di una massiccia ingestione di warfarin (420 mg-450 mg) in un tentativo di suicidio che è stato gestito conservativamente utilizzando solo phytonadione.

2. Presentazione del caso

Una donna caucasica di 63 anni è stata portata al nostro dipartimento di emergenza (ED) dopo aver ingerito circa 84-90 compresse di warfarin 5 mg (420 mg-450 mg), 6 compresse di micofenolato mofetile 500 mg, circa 62 compresse di gabapentin 300 mg e una quantità sconosciuta di sonniferi da banco. Il conteggio delle pillole è stato riportato dal paziente o stimato in base alla data di riempimento della farmacia sulle bottiglie di prescrizione del paziente e il giorno dell’ingestione intenzionale. Tutti e tre i flaconi di pillole sono stati trovati vuoti accanto al paziente dopo l’auto-riferito ingerimento in un tentativo di suicidio. Il paziente aveva una storia medica passata significativa per ipertensione, malattia vascolare cerebrale a grandi vasi, ictus, neurovasculite, embolia polmonare (PE), trombosi venosa profonda (DVT), posizionamento del filtro della vena cava inferiore e depressione. Il suo regime farmacologico domiciliare comprendeva lisinopril 10 mg, pantoprazolo 40 mg, topiramato 25 mg, e venlafaxina 75 mg, tutti presi una volta al giorno, e gabapentin 600 mg, micofenolato mofetile 500 mg, e ranitidina 150 mg, tutti presi due volte al giorno, così come clonazepam 1 mg e pramipexolo 0.125 mg presi ogni giorno al momento di coricarsi. Il suo regime di warfarin a casa era di 5 mg la domenica, martedì, giovedì e sabato e di 7,5 mg il lunedì, mercoledì e venerdì.

Al momento della sua presentazione iniziale all’ED, la paziente era estremamente sonnolenta ma rispondeva agli stimoli tattili e dolorosi. I segni vitali al momento del ricovero erano i seguenti: pressione sanguigna (BP) 176/120, frequenza cardiaca (HR) 86 battiti al minuto (bpm), frequenza respiratoria (RR) 18 respiri al minuto, saturazione di ossigeno al 100% e una temperatura di 36,3°C. Altri test di laboratorio pertinenti all’ammissione includevano un’emoglobina di 13,8 g/dl, un ematocrito del 42,5%, un INR di 2,8 e un tempo di protrombina (PT) di 29,1 secondi. Un test dell’emogasanalisi arteriosa (ABG) eseguito al pronto soccorso ha mostrato che il paziente era acidotico con un pH del sangue di 7,3, un livello di bicarbonato di 22 e un eccesso di base di 5 negativo. La sua anidride carbonica parziale (pCO2) era entro i limiti normali (WNL). Gli elettroliti erano WNL con l’eccezione di una lieve ipokaliemia (3.4 mEq/L) e una lieve ipercloremia (108 mmol/L). Una tomografia computerizzata iniziale (CT) del cervello è stata eseguita per cercare qualsiasi emorragia intracranica che non ha mostrato risultati acuti. La paziente è stata successivamente trasferita in terapia intensiva e, su raccomandazione del Poison Control Center, sono stati avviati controlli seriali dell’INR a intervalli di 12 ore.

Il primo giorno di ricovero la mentalità della paziente ha cominciato a migliorare e non ha riferito alcun pensiero di ideazione suicida. Come anticipato, l’INR ha iniziato a tendere verso l’alto prima a 5,6 prima di raggiungere il picco di 8,1 il giorno 1. La Figura 1 mostra tutti i valori e i tempi dell’INR, nonché le dosi e i tempi di somministrazione del fitonadione nel corso del ricovero. Dopo il primo INR di 5,6, il paziente ha ricevuto una dose unica di 5 mg per via orale di fitonadione. Quando fu riportato un INR di 8,1, le fu ordinato di ricevere un’altra dose unica di 10 mg di fitonadione tramite una flebo di piggyback. I livelli di acido micofenolico e di glucuronide dell’acido micofenolico sono stati riportati anche il giorno 1 del ricovero a 4,6 mcg/mL e 150 mcg/mL, rispettivamente. Altri esami di laboratorio il giorno 1 erano WNL tranne un livello di potassio di 6,1 mEq/L.

Figura 1

Tendenza dell’INR del paziente nel corso del ricovero.

Il suo INR è rimasto stabile a 3,7 fino alla fine del giorno 2, quando è salito a 6,5. Una dose unica di 2,5 mg per via orale di fitonadione è stata somministrata dopo questo aumento. L’INR ha raggiunto un picco di 7 prima di scendere a 6,7 e 4,9 il giorno 3. Un’ulteriore singola dose orale di 5 mg di fitonadione è stata somministrata in seguito all’INR riportato di 7. In seguito a questa dose di fitonadione, l’INR ha continuato a diminuire fino al giorno 6, quando la paziente è stata dimessa con un INR di 2.

Per tutto il corso dell’ospedalizzazione, gli esami di laboratorio della paziente sono rimasti WNL, tranne dove diversamente indicato, e non ha mostrato alcun segno o sintomo di sanguinamento. Il terzo giorno di ricovero la paziente ha lamentato mal di testa nella regione frontale per cui è stata eseguita una TAC del cervello che ha escluso un’emorragia acuta. La paziente è stata esaminata dai servizi di salute comportamentale ed è stata ritenuta mentalmente competente per tornare a casa prima della dimissione. È stata dimessa a casa con il suo precedente regime farmacologico, ma le è stato detto di sospendere la terapia con il warfarin. Un appuntamento di follow-up è stato organizzato con il suo medico di base prima della dimissione.

3. Discussione

Gli antagonisti della vitamina K sono stati il farmaco di scelta per il trattamento della malattia tromboembolica dalla loro scoperta a metà del 1900. Il consumo intenzionale di dosi massicce di warfarin è uno scenario clinico raro. Quando agli operatori sanitari viene presentato un caso del genere, può essere perplesso e complicato da gestire. Una revisione retrospettiva della cartella clinica condotta da Lousberg et al. ha dimostrato che le strategie di gestione meno conservative con fitonadione, FFP e PCC possono portare a episodi di sanguinamento maggiore; tuttavia, gli autori hanno anche mostrato un trattamento troppo aggressivo di inversione dell’anticoagulazione con i suddetti agenti può portare a complicazioni tromboemboliche iatrogene. Per gli utilizzatori cronici di warfarin, esiste un sottile equilibrio tra la prevenzione di gravi emorragie da eccessiva anticoagulazione e la completa inversione della coagulazione.

Warfarin è una miscela racemica di enantiomeri R e S che sono rapidamente assorbiti dal tratto GI e hanno un’alta biodisponibilità e un’emivita che varia da 29 a 45 ore. Le concentrazioni sieriche massime possono essere viste circa 90 minuti dopo l’ingestione. Il warfarin mostra i suoi effetti anticoagulanti inibendo una fase di carbossilazione dipendente dalla vitamina K durante la sintesi dei fattori di coagulazione II, IV, IX e X, nonché inattivando le proteine C e S. Somministrando la vitamina K durante la tossicità del warfarin, questi effetti anticoagulanti possono essere invertiti fornendo la vitamina K necessaria per carbossilare i fattori di coagulazione. Questo, combinato con la sua facilità di somministrazione e il basso costo, lo rende un trattamento ideale della tossicità del warfarin.

Nel 1981, Toolis et al. descrissero un caso di ingestione massiccia di warfarin in cui un uomo con una valvola cardiaca prostetica prese 300 mg di warfarin in combinazione con l’alcol. È stato trattato con successo nel corso di sei giorni monitorando il suo rapporto di tempo di protrombina (PTR) e mantenendolo in un intervallo terapeutico utilizzando ripetute infusioni di 300 mL di FFP. Un maschio adolescente è stato portato in un dipartimento di emergenza nel 2002 dopo aver intenzionalmente ingerito 350 mg di warfarin. È stato trattato con 10 mg di fitonadione per via endovenosa (IV) il primo giorno del suo ricovero, ma in seguito gli sono state somministrate due dosi di FFP quando il suo INR ha iniziato a raggiungere il picco di 5 e 4,5, rispettivamente nei giorni 3 e 4 del ricovero. Un’ultima dose da 10 mg di fitonadione è stata somministrata 12 ore dopo l’ultima somministrazione di FFP, quando il suo INR ha continuato a diminuire. Infine, una donna si è presentata al pronto soccorso nel 2004 dopo l’ingestione intenzionale di 540 mg di warfarin. A sei ore dall’ingestione, il suo INR era salito a 5,1 ed è stata successivamente trattata con 10 mg IV di vitamina K, fattore VIIa ricombinante e PCC a 3 fattori. Sei ore dopo questi interventi il suo INR era sceso a 0,5. Le è stato poi ordinato il VIIa ricombinante e i concentrati di 3 fattori come necessario per un INR superiore a 5 e un regime programmato di vitamina K 5 mg per bocca ogni sei ore. Questo è stato infine diminuito a 5 mg tre volte al giorno ed è stato interrotto alla sua dimissione dall’ospedale. In tutti e tre questi casi, nessun sanguinamento o eventi avversi sono stati segnalati.

Data la scarsità di informazioni disponibili che discutono le overdose intenzionali di warfarin e le varie strategie di gestione, descriviamo un caso di tossicità acuta di warfarin dopo l’ingestione massiccia di warfarin in un tentativo di suicidio. Pur essendo simile ai casi sopra citati, la sua strategia di trattamento è stata più conservativa di quelle precedentemente menzionate. L’ingestione massiccia di warfarin può essere uno scenario allarmante per gli operatori sanitari, soprattutto se sono presenti segni e sintomi clinici di sanguinamento. Mentre l’emergere di un’emorragia dovrebbe portare a strategie di trattamento più aggressive con fitonadione e somministrazione di FFP o PCC, questo caso dimostra che se non sono presenti segni o sintomi di sanguinamento, la gestione conservativa della tossicità acuta da warfarin è gestibile utilizzando INRs seriali per individuare e guidare le strategie di dosaggio con fitonadione orale e IV. Utilizzando questa gestione conservativa, è possibile evitare non solo il volume non necessario e le complicazioni tromboemboliche che possono essere associate a FFP e PCC, ma anche i costi aggiuntivi.

Interessi concorrenti

Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse riguardo alla pubblicazione di questo articolo.