Sarcoma Pleomorfo indifferenziato: Long-Term Follow-Up from a Large Institution

Introduzione

Il sarcoma pleomorfo indifferenziato (UPS), che veniva descritto come istiocitoma fibroso maligno (MFH), rappresenta una sfida diagnostica e terapeutica. Il MFH è stato descritto per la prima volta nel 1964,1 e precedentemente rappresentava un gruppo di sarcoma dei tessuti molli (STS) che era considerato di probabile lignaggio fibroistiocitico o fibroblastico. Tuttavia, la classificazione MFH è stata eliminata secondo le linee guida dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per la classificazione degli STS nel 2002 a causa della mancanza di vere origini istiocitiche ed è stata sostituita dal termine di UPS.2-5 La diagnosi di UPS si basava esclusivamente sull’assenza di una linea di differenziazione specifica ed era impegnativa nonostante le tecniche avanzate e l’attento esame istologico.6

UPS era uno dei più comuni STS che si verificava principalmente in pazienti di età compresa tra i 50 e i 70 anni.7 La maggior parte degli UPS si verificava nelle estremità, ma si poteva trovare anche in altre parti del corpo come la parete del torace, il retroperitoneo, la testa e il collo e così via.7 La resezione chirurgica aggressiva rimaneva il trattamento principale. La recidiva locale si è verificata nel 13-42% dei pazienti e le metastasi a distanza sono state riscontrate nel 31-35% dei pazienti nonostante la chirurgia aggressiva.7-9 Secondo i rapporti precedenti, la chemioterapia potrebbe essere palliativa sebbene abbia mostrato alcuni benefici.10 Inoltre, la radioterapia potrebbe essere utilizzata per il controllo locale, tuttavia, circa il 3-5% degli UPS si è verificato in un sito precedente di radiazione terapeutica per una neoplasia non correlata, rendendo la radioterapia controversa.11

Oggi, è urgente chiarire e aggiornare la prognosi dei pazienti affetti da UPS con un lungo periodo di follow-up a causa dei cambiamenti nei criteri di classificazione. Pertanto, abbiamo condotto questo studio con l’obiettivo di analizzare le caratteristiche clinicopatologiche di UPS e identificare i fattori prognostici con un lungo periodo di follow-up.

Materiali e metodi

Selezione dei pazienti

Tra novembre 2004 e luglio 2016, 130 pazienti UPS sono stati trattati nel nostro ospedale. Tutti i pazienti sono stati inseriti in un database computerizzato durante il loro ricovero, e i dati di follow-up sono stati registrati per ogni paziente. Questo studio è stato approvato dal comitato etico della Fudan University Shanghai Cancer Center ed è stato eseguito alla luce delle linee guida approvate. Il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i pazienti. I pazienti sono stati inclusi in questo studio se hanno soddisfatto i seguenti criteri: (1) le resezioni chirurgiche sono state eseguite presso il nostro ospedale, i pazienti hanno ricevuto solo chemioterapia e/o radioterapia sono stati esclusi, (2) i pazienti con altri tipi di tumori sincroni sono stati esclusi, (3) la diagnosi istologicamente confermata di UPS, e (4) i dati di follow-up sono stati registrati completamente. Le informazioni cliniche come i dati demografici dei pazienti, le caratteristiche del tumore (sito, dimensioni, grado e profondità), la qualità della resezione, la storia di un trattamento precedente, lo stadio AJCC, le strutture importanti (osso, vaso e/o nervo) coinvolte o meno e la terapia adiuvante hanno potuto essere trovate nel nostro database computerizzato. Infine, 100 pazienti UPS con tumori primari o ricorrenti sono stati arruolati nel nostro studio.

Le resezioni sono state classificate in 2 gruppi: resezione lorda del tumore (R0) e resezione palliativa (R1/R2). R0 = riferito ai margini chirurgici microscopici tumore-negativi; R1 = riferito ai margini chirurgici microscopici tumore-positivi; e R2 = riferito ai margini chirurgici macroscopici tumore-positivi. Le dimensioni del tumore (stadio T) sono state misurate in base al diametro più lungo utilizzando campioni resecati dopo l’operazione e sono stati classificati in 2 gruppi, T1 (5cm) e T2 (>5cm) (Figura 1). I tumori che hanno avuto origine sopra la fascia superficiale senza invasione della fascia e i tumori che sono sorti sotto la fascia superficiale con invasione attraverso la fascia sono stati classificati come tumori superficiali e profondi, rispettivamente. Anche i tumori retroperitoneali sono stati definiti come tumori profondamente situati. Il grado del tumore (G2/G3) è stato definito in base al sistema di classificazione del Gruppo Sarcoma della Federazione Francese dei Centri per il Cancro (FNCLCC).12 Tutti i tumori sono stati classificati in base agli standard AJCC del 2010.13 Le strutture importanti coinvolte significavano che almeno una struttura come l’osso, il vaso sanguigno o il nervo era invaso dal tumore. Le informazioni sulla profondità del tumore, la qualità della resezione, il grado del tumore e le strutture importanti coinvolte sono state determinate dal referto chirurgico e/o dal referto patologico. Tutti i campioni istopatologici sono stati confermati presso l’Istituto di Patologia della Fudan University Shanghai Cancer Center da due patologi (Figura 2).

Figura 1 Immagini rappresentative di MRI (A&B).

Figura 2 Immagini rappresentative di UPS colorate con ematossilina ed eosina: (A) 100x; (B) 200x; (C) 400x.

Dati di follow-up e analisi statistica

Il tempo di sopravvivenza totale (OS) è stato calcolato dalla data dell’intervento chirurgico alla data del decesso o all’ultimo follow-up. La sopravvivenza libera da recidiva locale (LRFS) e la sopravvivenza libera da metastasi (MFS) sono state misurate dalla data della resezione chirurgica alla data della determinazione patologica o radiografica della malattia ricorrente o metastatica, rispettivamente. Per i pazienti vivi o senza record di recidiva locale o metastasi a distanza, il follow-up è stato censurato al momento dell’ultimo follow-up. I dati di follow-up sono stati raccolti tramite telefonate e cartelle cliniche. Tutti i 100 pazienti sono stati seguiti fino a gennaio 2019 o alla data del decesso.

Sono stati stimati OS media, LRFS e MFS utilizzando il metodo Kaplan-Meier. Il log rank test è stato utilizzato per identificare i potenziali fattori prognostici come le dimensioni del tumore, la profondità del tumore, la qualità della resezione, il grado del tumore e così via. E, la modellazione di regressione proporzionale di Cox è stata applicata per eseguire l’analisi univariata e l’analisi multivariata. I fattori sarebbero stati inseriti nell’analisi multivariata se erano significativi nell’analisi univariata. Tutte le analisi statistiche sono state condotte da SPSS 21.0 e il livello di significatività per tutte le statistiche è stato fissato a P<0,05.

Risultati

Caratteristiche dei pazienti

In questo studio, sono stati analizzati i dati completi di 100 pazienti UPS sottoposti a interventi chirurgici presso il centro oncologico della Fudan University Shanghai tra novembre 2004 e luglio 2016. I dati tra cui i dati demografici dei pazienti, le caratteristiche del tumore e così via sono elencati nella tabella 1. C’erano 60 maschi e 40 femmine e l’età mediana era di 58,5 anni (range, 15-85 anni). Cinquantadue pazienti presentavano malattie primarie e altri 48 pazienti presentavano malattie ricorrenti. Le sedi più comuni erano le estremità (n=55), seguite dal tronco (n=35) e dal retroperitoneo (n=9). La dimensione mediana del tumore era di 5,75 cm (range, 1-30 cm). In tutti i 100 pazienti, 49 pazienti hanno presentato uno stadio T1 (5cm) e 51 pazienti uno stadio T2 (>5cm). Inoltre, c’erano 2 pazienti con tumori nella testa e nell’atrio sinistro, rispettivamente. Quarantanove pazienti presentavano tumori che invadevano profondamente, che erano paragonabili a 51 pazienti con il tumore superficiale. Secondo il sistema di classificazione FNCLCC, i gradi del tumore di 45 pazienti erano di grado intermedio (G2) e i gradi degli altri 55 pazienti erano di alto grado (G3). Le resezioni R0 sono state applicate in 72 casi, mentre gli altri 28 pazienti sono stati sottoposti a resezioni R1/R2. Secondo l’ultimo standard AJCC 2010 per STS, 46 pazienti hanno presentato uno stadio II e 54 pazienti uno stadio III/IV. Strutture importanti tra cui ossa, vasi o nervi invasi dal tumore sono state trovate in 27 pazienti secondo i referti chirurgici, e la struttura più frequentemente invasa era il nervo (n=12), seguito da vasi sanguigni (n=11) e ossa (n=11). I trattamenti adiuvanti postoperatori sono stati applicati a 31 pazienti, tra cui 19 pazienti hanno ricevuto una radioterapia adiuvante, 11 pazienti una chemioterapia e 1 paziente entrambe. Durante il follow-up, 40 pazienti hanno sofferto di recidiva locale postoperatoria, e 25 pazienti hanno avuto metastasi a distanza, in cui la maggior parte ha metastatizzato al polmone (n=14).

Tabella 1 Caratteristiche dei pazienti

Analisi dei dati

Al gennaio 2019, 56 pazienti sono morti per malattia o complicazioni. Il tempo medio di follow-up è stato di 94 mesi (range, 1,5-154 mesi). Il tasso di OS a 5 anni, il tasso LRFS a 5 anni e il tasso MFS a 5 anni erano rispettivamente del 53%, 55% e 70%. La OS mediana era di 70,5 mesi (95% CI, 35,5-105,5 mesi), mentre la LRFS mediana e la MFS non sono ancora state raggiunte.

I fattori che influenzano la OS, LRFS e MFS nelle analisi univariate e nell’analisi multivariata sono stati elencati nelle tabelle 2-4, rispettivamente. Nell’analisi univariata, i pazienti con età >60 anni al momento dell’intervento hanno presentato LRFS marcatamente più breve rispetto ai pazienti con età ≤60 anni, mentre la differenza di OS e MFS tra i due gruppi non era statisticamente significativa (p=0,0634, p=0,6745, rispettivamente). Per quanto riguarda il tipo di presentazione, le malattie ricorrenti hanno mostrato una OS e LRFS sfavorevoli rispetto alle malattie primarie, mentre non c’era una differenza significativa tra i due gruppi per la MFS (p=0,6991). Per quanto riguarda le dimensioni del tumore, lo stadio T1 aveva un esito favorevole per la OS (HR=2,552; 95% CI, 1,493-4,36; p= 0,0004; Figura 3B); tuttavia, una differenza significativa non è stata osservata tra i due gruppi per LRFS (p=0,5211) e MFS (p=0,0570). Rispetto ai pazienti con tumori sopra la fascia superficiale, i pazienti con tumori situati in profondità porterebbero a una OS più breve (HR=1,894; 95% CI, 1,116-3,214; p=0,0160) e MFS (HR=2,192; 95% CI=1,006-4,773; p=0,0438; Figura 4C) diversa dalla LRFS (p=0,5265). Risultati simili sono stati osservati anche nella qualità della resezione, le resezioni R1/R2 ridurrebbero significativamente il tempo di OS (HR=1,966; 95% CI, 1,072-3,608; p=0,0112) e il tempo LRFS (HR=1,953; 95% CI, 0,9588-3,979; p=0,0328; Figura 4A) rispetto alle resezioni R0. Per quanto riguarda il grado del tumore, i pazienti con grado intermedio (G2) hanno presentato un tempo LRFS ovviamente più lungo rispetto a quelli con alto grado (G3) (HR=2,55; 95% CI, 1,369-4,748; p=0,0072; Figura 4B). Inoltre, lo stadio AJCC e le strutture importanti coinvolte erano significativamente associate alla OS, rispettivamente. In questo studio, altri fattori prognostici come il sesso, la posizione del tumore, la chemioterapia adiuvante e la radioterapia non avevano differenze significative in OS, LRFS e MFS nelle analisi univariate.

Tabella 2 Fattori che influenzano la OS in analisi univariata e analisi multivariata

Tabella 3 Fattori che influenzano LRFS in analisi univariata e analisi multivariata

Tabella 4 Fattori che influenzano la MFS in analisi univariata e analisi multivariata

Figura 3 (A) Risultato di sopravvivenza secondo il tipo di presentazione del tumore per la OS; (B) risultato di sopravvivenza secondo le dimensioni del tumore per la OS; e (C) risultato di sopravvivenza secondo le strutture importanti coinvolte o meno per la OS.

Figura 4 (A) Risultato di sopravvivenza secondo l’estensione della resezione per LRFS; (B) risultato di sopravvivenza secondo il grado tumorale per LRFS; e (C) risultato di sopravvivenza secondo la profondità del tumore per MFS.

Nell’analisi multivariata, la presentazione del tumore (HR=1,821; 95% CI, 1,050-3,157; p=0,033), le dimensioni del tumore (HR=2,254; 95% CI, 1,290-3,938; p=0,004), e importanti strutture coinvolte (HR=1,836; 95% CI, 1,050-3,210; p=0,033) erano fattori prognostici indipendenti associati alla OS. Nel frattempo, l’età (HR=2,005; 95% CI, 1,058-3,801; p=0,033), la qualità della resezione (HR=1,920; 95% CI, 1,014-3,638; p=0,045) e il grado del tumore (HR=2,717; 95% CI, 1,322-5,585; p=0,007) erano fattori prognostici indipendenti per LRFS e la profondità tumorale era un fattore prognostico indipendente per MFS (HR=2.219; 95% CI, 1.000-4.921; p=0.050).

Discussione

Il sarcoma pleomorfo indifferenziato (UPS), che in precedenza era chiamato istiocitoma fibroso maligno (MFH), era il più comune sarcoma dei tessuti molli (STS). Tuttavia, la diagnosi e il trattamento di questo sottotipo di STS sono rimasti impegnativi. Attualmente, la letteratura disponibile di UPS era limitata a causa dell’aggiornamento della riclassificazione di STS. Al fine di comprendere meglio il comportamento biologico e le manifestazioni cliniche dell’UPS, abbiamo condotto questo studio allo scopo di descrivere le caratteristiche cliniche dell’UPS e di identificare i predittori di esiti negativi.

Nel nostro studio, il sesso, compresi 60 maschi e 40 femmine, che presentavano un leggero bias di genere, non ha mostrato differenze significative associate a OS, LRFS e MFS, in accordo con i rapporti precedenti.14-17 Per quanto riguarda l’età dei pazienti, il valore ottimale di cutoff variava da 40 a 70 in diversi rapporti.9,18-20 In questo studio, il valore di cutoff dell’età era 60, e l’età superiore a 60 anni ha mostrato una LRFS significativamente peggiore nell’analisi univariata, tuttavia, l’analisi multivariata ha rivalutato che l’età non era un predittore indipendente per LRFS, che era in linea con i rapporti precedenti nonostante la leggera distorsione sul valore di cutoff ottimale dell’età.

Rispetto ai tumori che si sono verificati nelle estremità, i tumori del tronco non hanno mostrato differenze statisticamente significative per OS, LRFS, e MFS nella nostra coorte. Tuttavia, un rapporto21 ha mostrato che il tumore situato nella testa e nel collo aveva una prognosi favorevole a causa di una dimensione più piccola e un grado più basso in contrasto con Sabesan, che ha riferito che il tumore della testa e del collo avrebbe un esito povero a causa della resezione inadeguata.22 Per riassumere, le dimensioni del tumore, il grado, la profondità o il coinvolgimento di strutture importanti possono svolgere un ruolo cruciale nella prognosi del paziente.

A causa delle differenze nel livello di diagnosi e trattamento, quasi metà dei pazienti ha presentato malattie ricorrenti nel nostro studio. E, abbiamo trovato che i pazienti con malattie ricorrenti avevano un risultato significativamente peggiore per OS e LRFS in analisi univariata. Il risultato era coerente con gli studi di Lehnhardt e Guo.18,23 Inoltre, la presentazione del tumore era un predittore indipendente associato alla OS nell’analisi multivariata. Questa scoperta ha suggerito che il trattamento iniziale dovrebbe essere attento da esperti nel campo del sarcoma.

Per quanto riguarda le dimensioni del tumore, il valore di cutoff ottimale differiva da 5cm a 10cm in varie letterature. Abbiamo classificato i pazienti in due gruppi, il gruppo T1 (5cm) e il gruppo T2 (>5cm). L’analisi multivariata ha rivelato che la dimensione del tumore era un fattore prognostico indipendente per la OS, che era in linea con Peiper e Ozcelik.16,24 Inoltre, Roland ha identificato che il paziente con un tumore più piccolo di 10 cm aveva un esito favorevole.14 Cosa c’è di più, Roland e Doussal hanno riportato che la dimensione del tumore più grande era significativamente associata con prognosi sfavorevole per MFS nonostante la leggera distorsione sul valore ottimale di cutoff, che non potrebbe essere osservato nel nostro studio.14,20 Abbiamo creduto che questi risultati diversi in diversi tipi di letteratura potessero essere attribuiti alla differenza nel valore di cutoff ottimale delle dimensioni del tumore secondo la ricerca di Grimer sulle dimensioni importanti per i sarcomi.25 A causa della posizione profonda, le dimensioni generalmente grandi dell’UPS, il tumore spesso invadeva le strutture importanti come i vasi sanguigni, il nervo e l’osso. In questa coorte, il coinvolgimento di strutture importanti era un fattore prognostico indipendente sulla OS. Pertanto, abbiamo consigliato di pianificare la resezione in un centro professionale per sarcomi alla prima visita.

Secondo gli studi precedenti, alcuni studi hanno riferito che il tumore profondo non era correlato alla peggiore OS,14,17,23 mentre alcuni studi hanno mostrato che la differenza significativa tra il tumore profondo e il tumore superficiale su OS o DSS.16,24 Nel nostro studio, abbiamo trovato che i pazienti con tumore profondo avevano una prognosi peggiore per OS. Non c’era alcun effetto significativo del tumore profondo associato con LRFS in alcuni letteratura, e il nostro studio era in linea con loro. Tuttavia, abbiamo osservato che il tumore profondo aveva un esito peggiore sulla MFS, che era coerente con lo studio di Ozcelik.24

Per quanto riguarda la qualità della resezione, il nostro studio ha rivelato che la resezione R0 era un fattore prognostico favorevole per la sopravvivenza globale e la sopravvivenza alla recidiva locale, mentre non vi era alcuna differenza significativa per la MFS tra i pazienti con resezioni R0 e pazienti con resezioni R1/R2. I nostri risultati sono stati supportati da studi precedenti,14,16,23,24,26 e questi dati hanno manifestato che un chiaro margine chirurgico era un fattore prognostico favorevole per la recidiva locale. Così abbiamo fatto del nostro meglio per ottenere un chiaro margine chirurgico e abbiamo raccomandato una resezione estesa per i pazienti che avevano resezioni non pianificate nel nostro centro.

L’influenza del grado del tumore sulla prognosi è stata riportata dalla maggior parte della letteratura. Secondo il sistema di classificazione del Gruppo Sarcoma della Federazione Francese dei Centri per il Cancro (FNCLCC),12 abbiamo classificato i pazienti in due gruppi, e i nostri risultati hanno rivelato che i pazienti con tumore di alto grado hanno mostrato un esito negativo associato a LRFS. Anche lo stadio AJCC dei pazienti è stato valutato nel nostro studio, e abbiamo trovato una differenza significativa tra lo stadio AJCC e l’OS. Hsu ha rivelato che lo stadio III/IV era correlato a una peggiore OS e MFS,17 mentre Winchester ha trovato un’associazione tra lo stadio AJCC e LRFS e MFS.27 In generale, i pazienti in stadio avanzato hanno presentato un esito peggiore in qualsiasi tipo di tumore, quindi abbiamo raccomandato una diagnosi precoce e un trattamento tempestivo.

In termini di terapia adiuvante postoperatoria, la chemioterapia adiuvante è rimasta controversa nell’UPS e il nostro studio non ne ha mostrato alcun beneficio, il che è coerente con alcuni rapporti.10,28,29 Tuttavia, si è scoperto che il comportamento maligno di UPS può essere legato alla transizione epiteliale-mesenchimale (EMT) in uno studio di trasformazione, ed è stata trovata anche l’espressione di alcuni geni come laptm4a e laptm4b legati alla resistenza alla chemioterapia, che è stata riportata in altri tumori chemioresistenti come il cancro al seno.30 Questa ricerca ci ha aiutato a comprendere più profondamente le caratteristiche molecolari di UPS e ci ha dato una certa comprensione della resistenza alla chemioterapia di UPS. Inoltre, alcuni nuovi geni di fusione tra cui PDGFRA-MACROD2, NCOR1-MAP2K1 sono stati trovati nella ricerca di Zheng, che ha fornito un indizio importante per la terapia mirata.31 Per quanto riguarda la radioterapia adiuvante, Belal9 ha riferito che la radioterapia adiuvante era collegata a una diminuzione del rischio di recidiva locale e Hsu17 ha dimostrato che poteva migliorare il controllo locale, mentre i nostri dati non hanno mostrato alcun beneficio nel prolungare il tempo di sopravvivenza globale, il tempo di recidiva locale e il tempo di metastasi. Inoltre, la radioterapia potrebbe portare a UPS associati alle radiazioni, associati a risultati clinici peggiori rispetto alle lesioni sporadiche.11 Quindi la dose e il tempo della radioterapia dovrebbero essere controllati rigorosamente.

Conclusione

UPS era uno dei tipi più comuni di STS con dimensioni generalmente grandi e frequente vicinanza a strutture vitali. La resezione R0 è rimasta il pilastro del trattamento. Nel nostro studio, la presentazione del tumore, le dimensioni del tumore e le strutture importanti coinvolte erano fattori prognostici indipendenti associati alla OS, il che giustificava il trattamento precoce e primario molto importante. Speriamo che il nostro studio possa facilitare ulteriori ricerche prospettiche e il processo decisionale clinico nei pazienti UPS.