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Reazioni sul carbonio “benzilico”: bromurazione e ossidazione

Il Ottobre 12, 2021 da admin

Il carbonio adiacente a un anello aromatico – il carbonio “benzilico” – può partecipare a diverse reazioni utili e interessanti. Oggi forniremo esempi e meccanismi per due esempi chiave: bromurazione benzilica e ossidazione benzilica. Ecco il rapido riassunto:

Tabella del contenuto

Gruppi alchilici = “ruvidità”
C’è qualcosa di speciale nei gruppi alchilici adiacenti a un anello di benzene
“Fenile” vs “Benzile” : Qual è la differenza?
I radicali benzilici sono stabilizzati per risonanza; i radicali fenilici no.
I legami C-H benzilici (e allilici) sono deboli, relativamente ad altri legami C-H alchilici
Brominazione benzilica
Quando la “brominazione benzilica” NON funziona?
Applicazioni della bromurazione benzilica
Ossidazione benzilica con KMnO4 (o H2CrO4)
L’ossidazione benzilica richiede un legame C-H benzilico
Perché è importante?
Note
Quiz Yourself!
(Avanzato) Riferimenti e ulteriori letture

Gruppi alchilici = “Roughage”

Nella nutrizione, “roughage” è come si chiama tutta la cellulosa e le fibre presenti nei prodotti alimentari che attraversano il corpo senza essere effettivamente digerite.

Questo descrive abbastanza bene il comportamento dei gruppi alchilici nella maggior parte delle reazioni di chimica organica che abbiamo imparato. La loro chimica è “noiosa”. Possono costituire la spina dorsale e la struttura generale della molecola, ma i loro legami C-H sono inerti alla maggior parte delle condizioni di reazione.

Infatti, se non contiamo la combustione, praticamente l’unica reazione dei gruppi alchilici che trattiamo nella chimica organica introduttiva è la sostituzione free-radical. E anche quella reazione tende ad essere piuttosto poco selettiva, in particolare se si tratta di clorurazione a radicali liberi.

Abbiamo visto che un’eccezione a questo comportamento “noioso” può essere trovata nella bromurazione free-radical dei cosiddetti legami C-H “allilici”. La posizione “allilica” è un carbonio che è adiacente a un doppio legame (non un C-H sul doppio legame stesso! quello è un C-H “vinilico”).

Cosa rende la posizione “allilica” così speciale? I radicali allilici, i carbocationi e gli anioni sono notevolmente stabilizzati attraverso la risonanza. L’orbitale del radicale allilico, del carbocation o dell’anione può allinearsi con gli orbitali p del legame pi adiacente, creando un “sistema pi” più grande e distribuendo la carica su un’area maggiore.

C’è qualcosa di speciale nei gruppi alchilici adiacenti a un anello di benzene

Qual è il motivo di questo piccolo viaggio sul viale della memoria? Beh, abbiamo recentemente passato un po’ di tempo sulla reazione di alchilazione di Friedel-Crafts, e non voglio darvi l’impressione che mettere un gruppo alchilico su un anello benzenico sia un vicolo cieco sintetico.

I gruppi alchilici non devono essere inerti! Come i carboni allilici, i gruppi alchilici che sono adiacenti agli anelli benzenici sono particolarmente reattivi, e questo può avere tutti i tipi di applicazioni importanti.

Ci sono due importanti reazioni che copriremo in questo post:

Bromurazione benzilica – bromurazione a radicali liberi del gruppo alchilico adiacente a un anello aromatico
Ossidazione benzilica – ossidazione completa di un gruppo alchilico adiacente al benzene a un acido carbossilico.

3. “Fenile” vs “Benzil” : Qual è la differenza?

Primo, un rapido ordine del giorno. Togliamo di mezzo un po’ di nomenclatura importante, perché “fenile” e “benzile” causano molta confusione:

Un gruppo fenile (o sostituente fenile) è il benzene meno un idrogeno: C6H5 . I carboni nell’anello sono carboni fenilici, e gli idrogeni attaccati ai carboni fenilici sono legami fenilici C-H. È analogo al vinile (vedi sopra).
Un gruppo benzilico è il metilbenzene meno un idrogeno: C6H5CH2 . Il carbonio adiacente all’anello è il carbonio benzilico, e gli idrogeni attaccati al carbonio benzilico sono chiamati idrogeni benzilici. È analogo all’allile (sopra).

4. I radicali benzilici sono stabilizzati per risonanza; i radicali fenilici no.

L’analogia del fenile con il vinile e del benzile con l’allile si estende anche alla stabilità dei loro radicali (così come dei loro carbocationi e anioni).

I radicali fenili non sono stabilizzati dalla risonanza, poiché l’orbitale contenente il radicale è ad angolo retto rispetto agli orbitali del sistema pi, e non c’è sovrapposizione tra loro. I radicali su carboni ibridati sp2 sono generalmente meno stabili dei radicali su carboni alchilici. (Vedi post: tre fattori che destabilizzano i radicali liberi)

I radicali benzilici sono insolitamente stabili poiché l’orbitale contenente il radicale può allinearsi con il sistema pi dell’anello benzenico, proprio come nei loro cugini allilici (questo è vero anche per i cationi e gli anioni benzilici).

I legami C-H benzilici (e allilici) sono deboli, relativamente ad altri legami C-H alchilici

I legami C-H benzilici hanno forza di legame (alias BDE, o energie di dissociazione del legame) di circa 90 kcal/mol, che è considerevolmente più debole dei legami C-H terziari (forza del legame 93 kcal/mol), C-H secondari (96 kcal/mol) e C-H primari (100 kcal/mol). (I legami C-H fenili sono circa 113 kcal/mol, di nuovo riflettendo l’instabilità dei radicali fenili).

Poiché le energie di dissocazione dei legami riflettono la facilità di scissione omolitica del legame C-H (cioè quanto è facile dissociare il legame in due radicali liberi) questo è un altro modo per dire che i radicali benzilici sono particolarmente facili da formare, rispetto ad altri radicali alchilici.

Abbiamo già visto che lo stesso è vero per i legami C-H allilici. Nella ‘bromurazione allilica’, uno dei legami C-H sul gruppo alchilico adiacente a un doppio legame viene convertito in un legame C-Br, usando N-bromosuccinimmide (NBS) e luce (hν) :

La reazione è selettiva per il C-H allilico in presenza di legami C-H primari, secondari e terziari a causa della debole resistenza del legame C-H allilico (89 kcal/mol).

Bromurazione benzilica

Un processo simile funziona per i carboni “benzilici”. Possiamo usare NBS (come sopra) o semplicemente Br2, poiché gli anelli aromatici non sono così reattivi con Br2 come i doppi legami.

Una volta formato (attraverso il “calore” o la “luce”, che avvia la reazione attraverso la dissociazione omolitica di Br-Br), il radicale bromo, Br- può rompere i legami C-H benzilici più deboli senza toccare i legami C-H alchilici più forti.

Per esempio, ecco i prodotti della sua reazione con il toluene, e anche l’isopropilbenzene. Si noti che SOLO il carbonio benzilico è bromurato. Tutto il resto è lasciato solo!

Il meccanismo della bromurazione benzilica è essenzialmente identico alla bromurazione allilica, con fasi di inizio, propagazione e terminazione. (Clicca qui per vedere un’immagine pop-up del meccanismo.)

(Per ulteriori discussioni, vedi questo post: Brominazione allilica)

Quando la “bromurazione benzilica” NON funziona?

Siccome la chiave di questa reazione è la formazione del radicale benzilico (relativamente stabile), la bromurazione benzilica fallirà su substrati dove la generazione di questo radicale attraverso la rottura di un legame C-H è impossibile.

Per esempio, guarda l’esempio qui sotto. Come può essere generato un radicale benzilico quando il carbonio benzilico ha tre gruppi alchilici attaccati? Non può – e la reazione fallisce.

Applicazioni della bromurazione benzilica

Perché la bromurazione benzilica potrebbe essere utile?

Beh, ci permette di impiegare tutte le reazioni degli alogenuri alchilici che abbiamo trattato in Org 1 – soprattutto sostituzione ed eliminazione – per fornire prodotti che sarebbe difficile installare direttamente su un anello aromatico attraverso le reazioni di Friedel-Crafts.

Per esempio, possiamo usare la bromurazione benzilica per impostare una reazione SN2, per esempio dopo un’alchilazione di Friedel-Crafts:

Vedi come l’installazione di un buon gruppo lasciante in posizione benzilica ci dà tutti i tipi di opzioni per installare vari gruppi funzionali?

Un altro esempio è la sintesi dello stirene dal benzene. A prima vista, l’approccio più diretto potrebbe sembrare la reazione di Friedel-Crafts del cloruro di vinile con il benzene. Ma la Friedel-Crafts non funziona per gli alogenuri alchenilici (alias alogenuri di vinile)! (i carbocationi di vinile sono meno stabili dei carbocationi di alchile).

Possiamo aggirare questo ostacolo eseguendo un’alchilazione di Friedel-Crafts con cloruro di etile, seguita da bromurazione benzilica e poi eliminazione (via E2, con qualcosa come NaOtBu/t-BuOH) per dare l’alchene:

In base a quanto sopra, ecco un rapido quiz per voi. Come potresti convertire la tetralina (sotto a sinistra) in naftalene (sotto a destra)? Rispondi nelle note.

9. Ossidazione benzilica Con KMnO4 (o H2CrO4)

Siccome il legame C-H benzilico è relativamente debole, si potrebbe giustamente chiedere se altri tipi di reazioni (oltre alla bromurazione) possono essere eseguite in questa posizione.

Si può certamente! Un primo esempio è l’ossidazione benzilica – dove un legame C-H benzilico viene rotto e si forma un legame C-O benzilico.

Ora: esistono reagenti abbastanza delicati per l’ossidazione benzilica che sono l’equivalente chimico di solleticare il legame C-H con una piuma, con conseguente aldeide o chetone benzilico.

Questo non è il tipo di ossidazione benzilica che è coperto in un tipico corso introduttivo di chimica organica!

Invece, il reagente principale per l’ossidazione benzilica che è coperto nella maggior parte dei libri di testo introduttivi è il permanganato di potassio caldo (KMnO4). Anche l’acido cromico caldo (H2CrO4, che si forma combinando un sale dicromato come Na2Cr2O7 con un acido forte come H2SO4) può essere usato per questi scopi.

KMnO4 non è delicato. Il KMnO4 non è gentile. Il KMnO4 non è gentile.

Una soluzione di KMnO4 caldo è come una borsa piena di piranha arrabbiati che strappano tutta la carne della tua molecola e lasciano solo le ossa. (A pensarci bene, è un po’ come il tuo fegato!)

Il KMnO4 caldo rompe ogni legame C-H benzilico e lo converte in un legame C-O. Dal toluene, per esempio, il prodotto è l’acido benzoico (un acido carbossilico).

Ma non rompe solo i legami C-H benzilici. Oh no. Si occupa anche dei legami C-C; almeno quelli che non sono direttamente attaccati a un anello fenilico. Per esempio, il para-dietilbenzene viene convertito in acido para-benzene-dicarbossilico.

Nota che il legame alchilico C-C deve essere scisso perché questa ossidazione possa avvenire! (è probabile che sia ossidato fino al gas CO2).

Un’interessante variazione è su una molecola ciclica come la tetralina; il risultato è l’acido dicarbossilico.

Questo acido dicarbossilico è chiamato acido ftalico.

10. L’ossidazione benzilica richiede un legame C-H benzilico

Come per la bromurazione benzilica, nessuna reazione avviene se non c’è un legame C-H sulla posizione benzilica. Per esempio, la reazione fallisce completamente con il t-butilbenzene:

Il meccanismo completo dell’ossidazione benzilica è troppo complesso, lungo e incerto per essere mostrato qui, ma il primo passo è quasi certamente la scissione omolitica del legame C-H dal Mn=O per formare il radicale benzilico.

Perché è importante?

L’ossidazione benzilica con KMnO4 è una reazione dura, ma può avere i suoi usi. Funziona meglio con molecole semplici che non hanno gruppi funzionali delicati e possono sopportare un trattamento molto rude.

La prima cosa da notare è che gli acidi carbossilici non possono essere messi direttamente su un anello benzenico tramite l’acilazione di Friedel-Crafts, quindi l’alchilazione seguita da ossidazione è un utile workaround.

La seconda funzione utile nella sintesi è il fatto che l’ossidazione benzilica converte un direttore o- p- (un gruppo alchilico) in un meta-direttore.

Per esempio, di fronte alla sintesi della seguente molecola, come si procede? (suggerimento: comporta un’ossidazione benzilica ad un certo punto).

Avremo molto di più da dire sulla sintesi dei composti aromatici in qualche altro post.

Prossimo: Riduzione dei carbonili benzilici – le riduzioni Clemmensen e Wolff-Kishner

Note

“Cavolo” può anche essere usato come termine gergale in chimica per “tutta quella roba sulla molecola che si può tranquillamente ignorare” per qualsiasi motivo. Per esempio, la briostatina è una bestia di una molecola che promette di essere un agente anticancro. Il problema è che ci vuole una tonnellata di un raro briozoo per ottenere una quantità decente di briostatina, e questo non è abbastanza per una sperimentazione clinica sugli esseri umani. Così diversi gruppi hanno lavorato per fare “bryologs” più semplici, più facili da sintetizzare, dove si sbarazzano del “cavolo” che non è essenziale per l’attività antitumorale.

Br2 generalmente non reagisce con anelli aromatici senza un catalizzatore acido Lewis. Tuttavia, se è presente un forte gruppo attivante (come OH, NR2, ecc.) può verificarsi una certa bromurazione dell’anello, specialmente a temperature elevate.

Curiosità: “L’ossidazione benzilica” è la risposta al puzzle del perché il metilbenzene (toluene) non è così potente come il benzene. Questo perché il tuo fegato ha enzimi citocromo p450 (contenenti specie di ferro ad alto stato di ossidazione) che possono ossidare il gruppo CH3 benzilico all’acido carbossilico più solubile in acqua, permettendogli di essere eliminato dai tuoi reni.

Questo richiede due ossidazioni e due eliminazioni. Un modo prudente per farlo è quello di ossidare (cioè brominare) una volta, e poi eliminare per dare un alchene. L’alchene potrebbe poi essere sottoposto a bromurazione di nuovo (usando NBS, in modo da evitare la bromurazione del doppio legame) per dare un’altra bromurazione (prodotto di bromurazione benzilico mostrato qui, ma anche allilico fattibile) che potrebbe essere trattato con base per dare naftalene aromatico.

(in pratica, risulta che entrambe le brominazioni possono essere fatte allo stesso tempo usando Br2 ad alta temperatura. Il trattamento con la base può poi produrre naftalene).

Risposta alla domanda 2 del quiz.