Protein-Losing Enteropathy

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L’enteropatia da perdita di proteine è una sindrome clinica caratterizzata da un’eccessiva perdita di proteine plasmatiche dal tratto gastrointestinale (GI) che porta a ipoproteinemia. La perdita di proteine può avvenire a causa di anomalie nel sistema linfatico con conseguente perdita di linfa ricca di proteine o a causa di danni alla mucosa (con o senza ulcerazione). Le proteine più colpite sono quelle con lunga emivita, come l’albumina o le immunoglobuline.

Eziologia:

1) Perdita di proteine con la linfa:

a) Linfangiectasia intestinale primaria: Caratterizzata dalla dilatazione dei vasi linfatici nel tratto GI secondaria all’ostruzione congenita dei linfatici. Questo porta ad un sistema ad alta pressione e alla perdita di linfa ricca di proteine, causando ipoproteinemia, linfopenia ed edema. La maggior parte dei pazienti si presenta prima dei 3 anni di età.

b) Dilatazione secondaria dei vasi linfatici (deflusso linfatico alterato): Malattie cardiovascolari (insufficienza ventricolare destra, pericardite costrittiva, complicazioni a lungo termine della procedura Fontan), disfunzione linfatica (per esempio, cancro, tubercolosi, sarcoidosi, radioterapia e chemioterapia), cirrosi, malattia veno-occlusiva epatica o trombosi della vena epatica, pancreatite cronica con formazione di pseudocisti, malattia di Crohn, malattia di Whipple, fistole linfatiche intestinali, malformazioni linfatiche congenite, avvelenamento da arsenico, fibrosi retroperitoneale.

2) Erosioni e ulcerazioni della mucosa: Malattia infiammatoria intestinale, tumori (cancro gastrico, linfomi, sarcoma di Kaposi, malattie delle catene pesanti), colite pseudomembranosa, ulcere gastriche multiple o erosioni gastriche, enteropatia indotta da farmaci antinfiammatori non steroidei o chemioterapia, giunilite ulcerosa, graft-versus-host disease.

3) Aumento della permeabilità della mucosa: Malattia celiaca e sprue tropicale, malattia di Ménétrier, gastrite linfocitica, gastrite da Helicobacter pylori, amiloidosi, gastroenteropatia associata all’immunodeficienza variabile comune, infezioni (crescita batterica del piccolo intestino, complicazione della gastroenterite virale acuta, infezioni parassitarie, malattia di Whipple), malattie sistemiche del tessuto connettivo (lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia mista del tessuto connettivo), gastropatia ipertrofica ipersecretiva, gastroenteropatia allergica, gastroenterite eosinofila, colite collagenosa.

Le proteine perse attraverso il tratto gastrointestinale sono di solito digerite (tranne l’alfa1 antitripsina, usata quindi come marcatore diagnostico). Nei pazienti con stasi linfatica, vengono persi anche i linfociti e le immunoglobuline (anche se questo di solito non porta a un’immunodeficienza clinicamente apparente) e si verifica un malassorbimento dei trigliceridi a catena lunga e delle vitamine liposolubili.

Caratteristiche clinicheTop

Le manifestazioni cliniche sono diverse e dipendono in gran parte dalla condizione sottostante. I segni e i sintomi più comuni includono diarrea cronica (frequentemente con steatorrea), nausea, vomito, edema (pitting, simmetrico, che colpisce in particolare gli arti inferiori), a volte linfedema di varie sedi, ascite, meno frequentemente versamenti pleurici o pericardici (il liquido può essere lattiginoso a causa del contenuto linfatico), malnutrizione, cachessia nei casi avanzati, sintomi di carenza di vitamina A e D.

DiagnosiTop

Test diagnostici

1. Esami di laboratorio: Ipoalbuminemia; bassi livelli di immunoglobuline (IgG, IgA, IgM), fibrinogeno, transferrina e ceruloplasmina; talvolta linfopenia, ipocolesterolemia, anemia e ipocalcemia. L’alfa1-antitripsina è prodotta nel fegato e non subisce secrezione, assorbimento o digestione; quindi, viene rilevata intatta nelle feci solo se c’è perdita dal tratto GI. La clearance dell’alfa1-antitripsina viene misurata raccogliendo i livelli di alfa1-antitripsina nelle 24 ore nelle feci e nel siero. Un risultato falso-negativo può verificarsi in condizioni associate a ipersecrezione di acido cloridrico (poiché l’alfa1 antitripsina subisce proteolisi a un pH <3.5); in tali casi un inibitore della pompa protonica dovrebbe essere somministrato 3 giorni prima del test.Evidenza 1Raccomandazione debole (i benefici probabilmente superano gli svantaggi, ma il bilancio è vicino o incerto; un corso alternativo di azione potrebbe essere migliore per alcuni pazienti). Bassa qualità delle prove (bassa confidenza di conoscere i veri effetti dell’intervento). Qualità dell’evidenza abbassata a causa dell’evidenza basata solo su un case report. Takeda H, Nishise S, Furukawa M, Nagashima R, Shinzawa H, Takahashi T. La clearance fecale di alfa1-antitripsina con lansoprazolo può rilevare la gastropatia da perdita di proteine. Dig Dis Sci. 1999 Nov;44(11):2313-8. PubMed PMID: 10573380. Il sanguinamento intestinale può aumentare la clearance dell’alfa1-antitripsina.

3. La scintigrafia intestinale e la risonanza magnetica (MRI) possono fornire informazioni aggiuntive e documentare la perdita di materiale marcato radioattivamente in alcune situazioni (es. enteropatia primaria da perdita di proteine nei bambini con linfangiectasia intestinale), sebbene l’evidenza sia aneddotica e l’utilità clinica di questi test non sia chiara.Evidenza 2Raccomandazione debole (i benefici probabilmente superano gli svantaggi, ma l’equilibrio è stretto o incerto; un corso alternativo di azione può essere migliore per alcuni pazienti). Bassa qualità delle prove (bassa confidenza di conoscere i veri effetti dell’intervento). Qualità dell’evidenza abbassata a causa dell’evidenza basata solo su un case report isolato. Liu NF, Lu Q, Wang CG, Zhou JG. Risonanza magnetica come nuovo metodo per diagnosticare l’enteropatia da perdita di proteine. Linfologia. 2008 Sep;41(3):111-5. PubMed PMID: 19013878.

Criteri diagnostici

Escrezione fecale aumentata di alfa1-antitripsina in un paziente con ipoalbuminemia ed edema in cui sono state escluse altre cause. Una clearance fecale >27 mL/24 ore è considerata anormale. In caso di diarrea, una clearance fecale >56 mL/24 ore è anormale.

Diagnosi differenziale

Altre condizioni associate a edema, ipoproteinemia o diarrea cronica.

TrattamentoTop

1. Trattamento della condizione di base. Nei pazienti con linfangiectasia primaria che coinvolge una porzione limitata dell’intestino, può essere necessaria la resezione del segmento interessato.

2. Gestione nutrizionale:

1) Limitazione dei grassi contenenti trigliceridi a catena lunga, poiché questi vengono assorbiti principalmente attraverso i vasi linfatici. In alternativa, raccomandare l’uso di formule contenenti trigliceridi a catena media (MCT) (per esempio, oli MCT, che sono assorbiti direttamente attraverso la vena porta) per ridurre il malassorbimento dei grassi e per abbassare la pressione linfatica e ridurre la perdita di linfa nel lume intestinale nei pazienti con drenaggio linfatico alterato.

2) Dieta ricca di proteine (2-3 g/kg/d), a volte integrata con formule altamente proteiche.

3) Integrazione di vitamine e oligoelementi (calcio, ferro, magnesio, zinco).

4) Nutrizione parenterale se necessario.

3. Farmaci: I trattamenti specifici sono limitati e la terapia farmacologica è diretta o alle condizioni di base o alle conseguenze (edema).

1) Pazienti dopo la procedura Fontan: Alcuni farmaci hanno mostrato un potenziale beneficio in studi randomizzati controllati molto piccoli (bosentan)Evidenza 3Low Quality of Evidence (bassa confidenza di conoscere i veri effetti dell’intervento). Qualità delle prove abbassata a causa del rischio di distorsione e imprecisione. Shang XK, Li YP, Liu M, et al. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2013 Dec;41(12):1025-8. Cinese. PubMed PMID: 24524605. o case report isolati e piccole serie di casi (sildenafil, budesonide, eparina) con corrispondenti maggiori incertezze riguardo alla loro utilità.Evidenza 4Low Quality of Evidence (bassa confidenza di conoscere i veri effetti dell’intervento). Qualità delle prove abbassata a causa della natura osservazionale dei dati con un campione molto piccolo. John AS, Driscoll DJ, Warnes CA, Phillips SD, Cetta F. The use of oral budesonide in adolescenti e adulti con enteropatia proteico-perdente dopo l’operazione Fontan. Ann Thorac Surg. 2011 Oct;92(4):1451-6. doi: 10.1016/j.athoracsur.2011.03.103. Epub 2011 Jul 23. PubMed PMID: 21784410. Uzun O, Wong JK, Bhole V, Stumper O. Risoluzione dell’enteropatia da perdita di proteine e normalizzazione del flusso Doppler mesenterico con sildenafil dopo Fontan. Ann Thorac Surg. 2006 Dec;82(6):e39-40. PubMed PMID: 17126088.

2) Altri farmaci per l’enteropatia da perdita di proteine provati in casi isolati:

a) Spironolattone 2,5 mg/kg/d e furosemide 2 mg/kg/dEvidenza 5Raccomandazione debole (i benefici probabilmente superano gli svantaggi, ma il bilancio è vicino o incerto; un corso alternativo di azione può essere migliore per alcuni pazienti). Bassa qualità delle prove (bassa confidenza che conosciamo i veri effetti dell’intervento). Qualità delle prove ridotta a causa della natura osservazionale dei dati, dell’indirettezza e dell’imprecisione. Mizuochi T, Suda K, Seki Y, et al. Successo del trattamento con diuretici dell’enteropatia da perdita di proteine nella sindrome di Noonan. Pediatr Int. 2015 Apr;57(2):e39-41. doi: 10.1111/ped.12603. PubMed PMID: 25868959.: Una combinazione di diuretici volta a diminuire il sovraccarico di liquidi. Lo spironolattone può anche ridurre la proteinuria.

b) Octreotide sottocutaneo 0,1 mg tidEvidenza 6Raccomandazione debole (i benefici probabilmente superano gli svantaggi, ma l’equilibrio è vicino o incerto; un corso alternativo di azione può essere migliore per alcuni pazienti). Bassa qualità delle prove (bassa confidenza di conoscere i veri effetti dell’intervento). Qualità delle prove ridotta a causa della natura osservazionale dei dati, dell’indirettezza e dell’imprecisione. Lee HL, Han DS, Kim JB, Jeon YC, Sohn JH, Hahm JS. Trattamento di successo dell’enteropatia proteico-perdente indotta da linfangectasia intestinale in un paziente con cirrosi epatica con octreotide: un case report. J Korean Med Sci. 2004 Jun; 19 (3): 466-9. PubMed PMID: 15201518; PubMed Central PMCID: PMC2816853: Un analogo della somatostatina che mira a ridurre il flusso sanguigno splancnico e la secrezione di linfa.