Proprietà farmacodinamiche degli agenti antiaggreganti

Inibitori della cicloossigenasi-1

Una delle conseguenze dell’attivazione delle piastrine è la liberazione di acido arachidonico (AA) dalla posizione sn-2 nei fosfolipidi di membrana da parte della fosfolipasi citosolica A2. L’AA viene poi convertito negli intermedi instabili prostaglandina (PG) G2/H2. Nelle piastrine, entrambe le reazioni sono catalizzate dall’enzima PGH sintasi-1, che presenta attività di cicloossigenasi (COX)-1 e idroperossidasi. L’attività COX-1 converte AA in PGG2, che viene poi convertito in PGH2 dall’attività idroperossidasi della PGH sintasi-1 (Figura 1). La PGH sintasi-1 è colloquialmente chiamata COX-1. Nelle piastrine, il PGH2 viene successivamente metabolizzato a TxA2 dalla TxA2 sintasi. Nelle cellule endoteliali il PGH2 è metabolizzato a prostaglandina I2 (PGI2) dalla PGI2 sintasi e in altri tessuti a vari prostanoidi dalle isomerasi specifiche del tessuto (Figura 1). TxA2 è un potente agonista piastrinico. L’inibizione della COX-1 inibisce significativamente l’attivazione piastrinica TxA2-dipendente; tuttavia, lascia le altre vie di attivazione piastrinica ampiamente inalterate. L’aspirina è un inibitore irreversibile della COX-1 e per molti decenni ha rappresentato la pietra miliare della terapia antipiastrinica. Un’alternativa all’aspirina è il triflusal (Figura 1).

Aspirina

L’aspirina (acido acetilsalicilico) è rimasta, per oltre 50 anni, la pietra miliare della terapia antiaggregante grazie al suo provato beneficio clinico e all’ottimo profilo costo-efficacia. L’aspirina acetilata selettivamente e irreversibilmente il gruppo idrossile di un singolo residuo di serina in posizione 529 nella catena polipeptidica della PGH sintasi-1. Così, l’aspirina inibisce l’attività della COX-1 ma non influenza l’attività idroperossidasica della PGH sintasi-1. Bloccando la COX-1, la produzione di TxA2 è ridotta, portando a una ridotta aggregazione piastrinica.

Per l’inibizione completa dell’aggregazione piastrinica da parte dell’aspirina, è necessario inibire la produzione di TxA2 del >90%, che può essere raggiunto con un dosaggio di 30 mg/giorno. Quando le piastrine sono esposte all’aspirina, la COX-1 è disattivata e rimane inattiva per la durata restante della vita della piastrina, cioè 7-10 giorni. Ciò è dovuto al fatto che queste cellule sono anucleate e quindi incapaci di sintetizzare una nuova COX-1 attiva. Quindi il ripristino della normale funzione piastrinica dopo la somministrazione di aspirina avviene solo con la produzione di nuove piastrine. Va notato che un settimo delle piastrine in circolazione si rinnova ogni 24 ore; quindi, fino al 30% delle piastrine circolanti può mostrare una normale produzione di TxA2 dopo la sospensione dell’aspirina per 48 ore. Di conseguenza, la somministrazione di aspirina su base giornaliera dovrebbe essere preferita alla somministrazione ogni due giorni. Bisogna sottolineare che a basse dosi l’aspirina non influisce sull’azione della COX-1 delle cellule endoteliali e quindi non riduce la produzione di PGI2, che ha molti effetti benefici tra cui potenti effetti antipiastrinici.

L’aspirina migliora il risultato clinico in tutte le sindromi cardiovascolari (CV) nella prevenzione primaria e secondaria, compresi gli eventi acuti. Nei pazienti ad alto rischio, l’aspirina riduce sostanzialmente il rischio di morte vascolare di circa il 15% e di eventi vascolari non fatali di circa il 30%, come è stato riportato da una meta-analisi di oltre 100 studi randomizzati su larga scala. L’efficacia dell’aspirina nella prevenzione primaria degli eventi CV è più modesta e la sua raccomandazione in questo contesto è molto discussa a causa del fatto che il beneficio ischemico può essere compensato da complicazioni di sanguinamento. Nonostante l’uso universale dell’aspirina, la sua dose ottimale per l’efficacia e la sicurezza rimane discutibile. A questo proposito, lo studio CURRENT-OASIS 7 ha dimostrato che una dose giornaliera di aspirina di 300 mg ha risultati simili per l’efficacia, senza una differenza nel rischio di complicanze emorragiche maggiori quando viene confrontato con una dose giornaliera di 75 mg in pazienti con una sindrome coronarica acuta (ACS). In assenza di ischemia ricorrente, una bassa dose di aspirina potrebbe essere il trattamento di scelta per la terapia di mantenimento in tutti i pazienti che seguono una ACS, indipendentemente dal fatto che venga intrapreso un approccio invasivo o medico.

Diversi studi degli ultimi anni hanno suggerito che una parte dei pazienti (5-65%) mostra una iporesponsività (resistenza) al trattamento con aspirina che potrebbe essere associata a eventi ischemici ricorrenti. La resistenza all’aspirina può anche essere dovuta a un’elevata attività plasmatica della callicreina che potrebbe risultare in una maggiore generazione di trombina in risposta al danno vascolare. Tuttavia, le misurazioni dell’attività COX-1 nelle piastrine dei pazienti trattati con aspirina mostrano che la resistenza biochimica all’aspirina si osserva in meno dell’1% dei pazienti. Di conseguenza, la resistenza all’aspirina può derivare da diverse cause, come la bassa compliance, l’interferenza con i FANS e la glicazione proteica che si verifica nel diabete mellito di tipo 2. L’aumento del turnover piastrinico osservato in varie malattie come l’ACS, la malattia arteriosa periferica e l’angiopatia diabetica, associato a una più rapida ricomparsa di piastrine di nuova formazione non aspirate, può anche spiegare la resistenza all’aspirina. Il ruolo dei fattori genetici nella resistenza all’aspirina è controverso. Diversi studi si sono concentrati sul gene codificante COX-1 PTGS1. Tuttavia, sono stati riportati risultati incoerenti sulle associazioni tra polimorfismi a singolo nucleotide all’interno del PTGS1 e la resistenza biochimica all’aspirina. L’enzima COX-2 nelle cellule infiammatorie è stato suggerito per giocare un ruolo nella resistenza all’aspirina. Analisi farmacogenomiche preliminari hanno mostrato associazioni tra polimorfismi in PTGS2, il gene che codifica COX-2, e l’efficacia dell’aspirina nel ridurre i livelli del metabolita stabile TxA2 TxB2.

Triflusal

Triflusal, o acido 2-(acetiloxy)-4-(trifluorometil) benzoico, è un agente antiplacca con una struttura chimica simile all’aspirina, ma con un diverso profilo farmacocinetico e farmacodinamico. Il farmaco viene somministrato per via orale e la sua biodisponibilità varia dall’83 al 100%. Si lega quasi interamente (99%) alle proteine plasmatiche e attraversa facilmente le barriere organiche. Il triflusal è deacetilato nel fegato, formando il suo principale metabolita 2-idrossi-4-trifluorometil acido benzoico (HTB). In contrasto con il metabolita inattivo dell’aspirina, l’acido salicilico, l’HTB mostra un’attività antipiastrinica e ha una lunga emivita plasmatica di circa 40 h. Il triflusal inibisce irreversibilmente la COX-1 e riduce la produzione di TxA2, ma in misura minore rispetto all’aspirina (figure 1 & 2). Inibisce la COX-1 e il metabolismo degli AA selettivamente nelle piastrine, preservando la sintesi di PGI2 nelle cellule endoteliali vascolari. Oltre a inibire l’attività della COX-1 piastrinica, il triflusal e in particolare l’HTB inibiscono la fosfodiesterasi, l’enzima che degrada i nucleotidi ciclici cAMP e cGMP, che inibiscono entrambi la funzione piastrinica.

Triflusal ha un’efficacia simile all’aspirina per la prevenzione secondaria di eventi vascolari in pazienti con infarto miocardico acuto e ictus, mentre riduce l’incidenza di emorragia intracranica e gastrointestinale rispetto all’aspirina. Va notato che il triflusal è ben tollerato nei pazienti con asma indotta da aspirina. L’efficacia di triflusal rispetto a clopidogrel per la prevenzione secondaria dell’ictus tra i pazienti con polimorfismi CYP2C19 sarà determinata nello studio MAESTRO in corso.