Probabilità giorno-specifiche di gravidanza clinica basate su due studi con misure imperfette di ovulazione

Abstract

Due studi hanno collegato il tempo del rapporto sessuale (relativo all’ovulazione) alla fecondabilità giorno-specifica. Il primo era uno studio su coppie cattoliche che praticavano la pianificazione familiare naturale a Londra negli anni ’50 e ’60 e il secondo su coppie della Carolina del Nord che cercavano di rimanere incinte nei primi anni ’80. Il primo ha identificato l’ovulazione sulla base dello spostamento ovulatorio della temperatura corporea basale, mentre il secondo ha utilizzato i dosaggi urinari degli ormoni. Usiamo un modello statistico per correggere l’errore nell’identificazione dell’ovulazione e per ri-stimare la lunghezza della finestra fertile e le fecondità specifiche del giorno. Stimiamo lo stesso intervallo fertile di 6 giorni in entrambi gli studi dopo aver controllato l’errore. Dopo l’aggiustamento per l’errore, entrambe le serie di dati hanno mostrato la più alta stima della probabilità di gravidanza il giorno prima dell’ovulazione ed entrambe sono cadute vicino allo zero dopo l’ovulazione. Dato che l’intervallo fertile è prima dell’ovulazione, i metodi che anticipano l’ovulazione di diversi giorni (come la valutazione del muco cervicale) sarebbero particolarmente utili per le coppie che vogliono programmare il loro rapporto sessuale per evitare o facilitare il concepimento.

Introduzione

Due grandi studi prospettici forniscono dati per stimare la probabilità di una gravidanza clinicamente rilevabile con un rapporto sessuale in particolari giorni del ciclo mestruale rispetto all’ovulazione. Il primo studio ha arruolato coppie britanniche sposate negli anni ’50 e ’60 che usavano il metodo della temperatura corporea basale (BBT) della pianificazione familiare naturale (Barrett e Marshall, 1969). I dati sono stati raccolti sulle date dei rapporti sessuali, e il giorno dell’ovulazione è stato assunto come ultimo giorno di ipotermia (stimato usando la regola della linea di copertura applicata alle misurazioni BBT giornaliere) (Barrett e Marshall, 1969). Un totale di 241 coppie ha fornito dati utilizzabili.

Il secondo studio è stato fatto nei primi anni ’80 con 221 coppie sane della Carolina del Nord che stavano tentando una gravidanza e sono state arruolate quando hanno interrotto il loro controllo delle nascite (Wilcox et al., 1988). Ogni giorno le donne registravano se avevano o meno rapporti sessuali e raccoglievano un campione di urina del primo mattino. Il giorno dell’ovulazione è stato stimato dal rapido declino del rapporto tra estrogeni e progesterone che accompagna la luteinizzazione del follicolo ovarico, basato sui metaboliti ormonali urinari (Baird et al., 1991). Questa stima della data di ovulazione basata sugli steroidi è designata “giorno di transizione luteale” (DLT).

I dati di questi studi sono stati utilizzati per stimare le probabilità specifiche del giorno di gravidanza clinica e la lunghezza dell’intervallo fertile. Sono state riportate le probabilità di gravidanza giorno-specifiche (Royston, 1982), basate sui dati di Barrett e Marshall (Barrett e Marshall, 1969), utilizzando un modello precedente (Schwartz et al., 1980). La probabilità giornaliera stimata aumenta fino a un picco di 0,36, 2 giorni prima dell’ultimo giorno di ipotermia. Rapporti sessuali già 8 giorni prima dell’ultimo giorno di ipotermia, e fino a 3 giorni dopo, apparentemente hanno portato a una gravidanza. Un modello simile, ma con un intervallo più breve e stime più basse è stato riportato (Wilcox et al., 1998). Le probabilità stimate di gravidanza in un solo giorno raggiungono il picco 2 giorni prima del giorno stimato dell’ovulazione. L’intervallo fertile apparente si estende da ~ 5 giorni prima del DLT al DLT.

Queste stime sono sensibili agli errori di identificazione della data di ovulazione (Bongaarts, 1983). Per illustrare questo, immaginate che la gravidanza sia possibile solo con un rapporto sessuale nel giorno dell’ovulazione, e con probabilità zero in tutti gli altri giorni. Se c’è un errore nella stima del giorno dell’ovulazione, allora il giorno stimato sarà spostato di ⩾1 giorni dal giorno vero per una parte dei cicli. Alcune gravidanze sembreranno risultare da rapporti sessuali prima o dopo l’ovulazione. Il modello apparente è di conseguenza spalmato, causando l’estensione artificiale dell’intervallo fertile stimato. Se tale errore potesse essere corretto, le stime delle probabilità specifiche del giorno sarebbero più accurate e gli studi che utilizzano diversi marcatori di ovulazione potrebbero essere confrontati in modo più significativo.

Dunson e Weinberg hanno esteso il modello standard di fertilità per consentire l’errore di misurazione nell’identificazione del giorno di ovulazione (Dunson e Weinberg, 1999a). Essi propongono un modello misto bayesiano semiparametrico che può stimare la distribuzione degli errori di misura e correggere le stime dei parametri di fertilità per tali errori. Lo scopo di questo articolo è quello di applicare questo approccio ad un’analisi dei due studi sulla fertilità al fine di: (i) confrontare le prestazioni delle misure BBT e DLT dell’ovulazione; (ii) stimare le probabilità di gravidanza giorno-specifiche e identificare la finestra fertile, controllando l’errore nella misurazione dell’ovulazione; e (iii) confrontare i due modelli di probabilità di gravidanza giorno-specifiche.

Materiali e metodi

Descrizione delle popolazioni di studio e selezione del ciclo

Le caratteristiche delle due popolazioni di studio utilizzate in questa analisi sono riassunte nella tabella I. Il campione dello studio di Barrett e Marshall consisteva in coppie britanniche sposate che avevano almeno un figlio al momento dell’ingresso nello studio (Barrett e Marshall, 1969). Il 90% delle donne aveva un’età compresa tra i 20 e i 39 anni e il resto tra i 40 e i 50 anni. Le coppie sono state reclutate dopo aver chiesto consiglio sulla pianificazione familiare naturale al Catholic Marriage Advisory Council. La maggior parte stava cercando di evitare la gravidanza all’inizio del follow-up. Un numero imprecisato di donne che producevano regolarmente grafici di temperatura difficili da interpretare sono stati esclusi dallo studio, così come i cicli individuali senza un giorno identificabile di ovulazione. I dati utilizzabili consistevano in 2192 cicli mestruali di 241 donne. La gravidanza è stata riportata in 103 cicli.

Il campione dello studio Wilcox (Wilcox et al., 1988) consisteva in donne del North Carolina che stavano pianificando una gravidanza e non avevano una storia di gravi malattie croniche o problemi di fertilità. La maggior parte delle donne aveva un’istruzione universitaria (71%) ed era bianca (96%). Un terzo era nullipare e l’80% aveva un’età compresa tra i 26 e i 35 anni. Solo una aveva un’età >40 anni. I dati consistevano in 740 cicli mestruali di 221 donne. La gravidanza è stata rilevata chimicamente in 199 di questi cicli. Delle gravidanze, 48 sono state definite come perdite precoci, poiché sono terminate entro 6 settimane dall’ultimo periodo mestruale. Le rimanenti 151 gravidanze sono sopravvissute abbastanza a lungo da essere probabilmente rilevate con i metodi usati da Barrett e Marshall. Queste sono designate gravidanze cliniche. Abbiamo ristretto l’analisi dello studio del North Carolina a queste 151 gravidanze cliniche (le perdite precoci sono state trattate come cicli di non concepimento) per rendere i due studi comparabili. Abbiamo inoltre ristretto l’analisi ai cicli mestruali per i quali un giorno di ovulazione poteva essere identificato e non c’erano dati mancanti rilevanti sul tempo del rapporto sessuale. Questo ha lasciato 674 dei 740 cicli originali (91%), e 141 delle 151 gravidanze cliniche (93%).

Metodo analitico: modellazione della probabilità di gravidanza

Gli spermatozoi possono rimanere vitali nel tratto riproduttivo femminile per diversi giorni o più (Perloff e Steinberger, 1964). Pertanto, se c’è un rapporto sessuale in più giorni in un ciclo mestruale in cui si verifica la gravidanza, il giorno specifico del rapporto responsabile di quella gravidanza non può essere determinato con certezza.

È stato proposto un metodo per stimare le probabilità giornaliere di gravidanza clinica basato sull’ipotesi che i lotti di spermatozoi introdotti nel tratto riproduttivo in giorni diversi si mescolano e competono indipendentemente (Barrett e Marshall, 1969). Secondo questo modello la probabilità di una gravidanza in un dato ciclo è:

dove Xjk è un indicatore del rapporto sessuale nel giorno k del ciclo j, j = 1,…, J, e pk è interpretabile come la probabilità che la gravidanza avvenga con il solo rapporto sessuale nel giorno k.

Il modello di Barrett e Marshall permette solo gli effetti temporali del rapporto. Questo modello è stato esteso (Schwartz et al., 1980) per permettere alla probabilità di gravidanza clinica di dipendere anche da fattori non collegati al tempo del rapporto. Questi fattori sono riassunti in un parametro (A) indicato come la probabilità di “vitalità del ciclo”, che è la probabilità che l’aggregato di tutti i fattori non legati ai tempi del rapporto sia favorevole alla gravidanza clinica.

Una complicazione in questi studi è che la maggior parte delle coppie contribuisce con più di un ciclo mestruale al set di dati e c’è evidenza di eterogeneità tra le coppie in quanto alcune coppie hanno una maggiore probabilità di vitalità del ciclo. Questo produce dipendenza statistica nei dati. Inoltre, le coppie meno fertili contribuiscono più cicli al set di dati e quindi distorcono le stime della fecondabilità media. È stato proposto un modello a effetti casuali (Zhou et al., 1996) che tiene conto della dipendenza all’interno della coppia nella vitalità del ciclo. Un modello simile sarà incorporato nella stima in questo articolo.

Correzione degli errori nella stima del giorno di ovulazione

La maggior parte dei modelli assume implicitamente che il giorno di ovulazione sia misurato senza errori. Quando i marcatori per l’ovulazione sono soggetti a errori, l’indice temporale `k’ (che denota il giorno relativo all’ovulazione) non è noto con precisione. Una conseguenza è che gli studi con metodi diversi per stimare l’ovulazione non stimano parametri `pk’ equivalenti, limitando la comparabilità tra gli studi. In un ciclo in cui il giorno dell’ovulazione è stato stimato in modo errato, il tempo tra il giorno vero e quello assegnato dell’ovulazione sarà uno o più giorni. Il modello di Zhou et al. (1996) è stato esteso (Dunson e Weinberg, 1999a) per tenere conto di questi errori includendo i parametri πl, che indicano la probabilità di uno spostamento di l giorni nel giorno di ovulazione assegnato rispetto al vero giorno di ovulazione. Spieghiamo questo modello in modo più dettagliato nell’Appendice I.

Idealmente, il “giorno 0” sarebbe interpretabile come il vero giorno dell’ovulazione dopo la correzione dell’errore di misurazione. Questo sarebbe il caso se il giorno di ovulazione assegnato sulla base del marcatore non si discosta sistematicamente dal vero giorno di ovulazione. Ci sono prove che suggeriscono che il picco dell’ormone luteinizzante urinario (LH) (Collins et al., 1983; France et al., 1992) e l’ultimo giorno di ipotermia (France et al., 1992) si verificano entrambi vicino all’ovulazione in media. Il DLT è stato identificato sulla base di un algoritmo che è stato progettato per essere concordante con il giorno del picco dell’LH urinario (Baird et al., 1991). Quindi, in media, sia il DLT che l’ultimo giorno di ipotermia dovrebbero approssimare il vero giorno dell’ovulazione con pochi errori sistematici.

Combinando le due popolazioni di studi

Una volta che gli indicatori di rapporto sessuale di entrambi gli studi sono stati indicizzati al corrispondente giorno stimato di ovulazione, è possibile effettuare un’analisi combinata dei due set di dati. Dobbiamo anche tener conto, tuttavia, della possibilità che la fecondabilità delle coppie differisca tra i campioni.

Iniziamo con un’analisi di ciascun set di dati separatamente, confrontando i parametri di vitalità del ciclo (A) e le probabilità di gravidanza in un solo giorno. Al fine di perseguire il confronto statistico dei risultati dei due studi, abbiamo fatto ulteriori ipotesi semplificative. Sulla base dei risultati delle analisi separate di ciascun set di dati, possiamo impostare un’analisi combinata parsimoniosa vincolando un sottoinsieme di parametri che siano equivalenti in entrambi gli studi, pur consentendo differenze specifiche tra le due coorti. Ad ogni coorte è consentita la propria distribuzione di errori. La performance delle due misure di ovulazione può essere confrontata, testando una differenza nella proporzione stimata di cicli in cui l’ovulazione è stata assegnata senza errore.

Prima analizziamo ogni serie di dati separatamente usando l’algoritmo proposto da Dunson e Weinberg (1999a). Vincoliamo la probabilità di gravidanza dovuta ad un rapporto al di fuori di un’ampia finestra fertile potenziale a zero. Scegliamo la finestra potenzialmente fertile basandoci sulle stime di massima verosimiglianza del modello di Schwartz che non tiene conto degli errori di misurazione (Schwartz et al., 1980), presumendo che la vera finestra sia contenuta nella finestra apparente. Tutti i giorni con probabilità stimate (modello Schwartz) di gravidanza in un solo giorno (Apk) >0,01 sono inclusi nella finestra.

In base a questo criterio la finestra potenzialmente fertile per la coorte Barrett e Marshall si estende su un intervallo di 9 giorni da 7 giorni prima a 1 giorno dopo l’ultimo giorno di ipotermia. La finestra è di 6 giorni nello studio di Wilcox et al. e va da 5 giorni prima al giorno della DLT.

La finestra fertile potenziale per l’analisi combinata è anche identificata sulla base delle stime per le probabilità di gravidanza clinica di un singolo giorno (cioè Apk). Poiché il modello presuppone che le probabilità specifiche del giorno siano >0, dobbiamo definire un cut-off per vincolare la larghezza dell’intervallo fertile. I giorni sono inclusi nell’intervallo fertile se il limite di confidenza inferiore per la probabilità di gravidanza clinica è >0,01 o la stima puntuale è >0,035. Dopo aver confrontato i risultati basati su analisi separate delle due coorti, adottiamo un modello più parsimonioso per un’analisi congiunta: Questo modello presuppone che i parametri pk giorno-specifici siano uguali per le due coorti, ma permette alle coorti di avere parametri di vitalità del ciclo separati. A ciascuno dei due metodi di assegnazione dell’ovulazione è concessa la propria distribuzione di errore.

Risultati

Utilizzando i metodi sopra descritti, abbiamo stimato le distribuzioni degli errori di misurazione corrispondenti sia al marker di ovulazione basato sul BBT che al marker di ovulazione basato sugli ormoni. Le distribuzioni di errore stimate sono tracciate nella figura 1. Sembra che la misura basata sugli ormoni abbia meno errori di quella basata sul BBT. Secondo queste stime, il 60% dei giorni di ovulazione stimati dal DLT sono corretti, rispetto al 43% dei giorni stimati dal BBT.

Utilizziamo queste stime di errore per correggere le probabilità di gravidanza specifiche del giorno per l’errore di identificazione dell’ovulazione. In entrambi gli studi, la massima probabilità di gravidanza si verifica con un rapporto sessuale un giorno prima del giorno stimato dell’ovulazione. L’intervallo fertile corretto per entrambi gli studi inizia ~ 5 giorni prima dell’ovulazione e termina il giorno dell’ovulazione. La differenza nei parametri pk specifici del giorno tra le due coorti è piccola. Tuttavia, la probabilità media di vitalità del ciclo è sostanzialmente più bassa nella coorte di Wilcox et al. (0,35 rispetto a 0,51).

La figura 2 mostra le probabilità corrette per errore specifiche per giorno di gravidanza per le coorti Barrett e Marshall e Wilcox et al. basate sul modello parsimonioso descritto sopra. La probabilità di ciclo vitale è significativamente inferiore per le coppie nella coorte Wilcox et al. (P < 0,01). La distribuzione delle vitalità del ciclo per le coppie in ogni studio sono mostrate nella Figura 3. Sembra che l’eterogeneità tra le coppie nella fecondabilità sia più alta nella coorte Barrett e Marshall che nella coorte Wilcox et al.

Discussione

Abbiamo analizzato i dati di due studi prospettici sulla fertilità umana per confrontare le prestazioni di due metodi di stima dell’ovulazione, per descrivere il modello specifico del giorno delle probabilità di gravidanza e per migliorare la stima dell’intervallo fertile. Sembra che la misura DLT dell’ovulazione sia meno soggetta a errori rispetto alla misura basata sulla BBT. L’errore reale nell’utilizzo dell’aumento del BBT potrebbe essere maggiore di quanto stimato: Barrett e Marshall hanno scartato un numero sconosciuto di cicli perché i grafici della temperatura sono stati considerati non interpretabili. La BBT è stata comunemente trovata per identificare i cicli ovulatori come anovulatori (Kesner et al., 1992) ed è stato trovato che la varianza di un marcatore basato sulla BBT rispetto a un marcatore urinario basato sull’LH era maggiore di quella per una misura ormonale basata sul rapporto di estrogeni e progesterone (Royston, 1991). Pertanto, non è sorprendente che le misure dell’ovulazione basate sui metaboliti urinari mostrino più affidabilità della misura basata sulla temperatura corporea basale (Vermesh et al., 1987; Kesner et al., 1992).

Gli errori nella misurazione dell’ovulazione distorcono le stime delle probabilità specifiche del giorno di gravidanza ed estendono la lunghezza apparente dell’intervallo fertile. Controllando l’errore di misurazione, la nostra analisi suggerisce che l’intervallo fertile inizia circa 5 giorni prima dell’ovulazione e termina il giorno dell’ovulazione (anche se non possiamo escludere piccole probabilità oltre questi limiti). Questo intervallo di 6 giorni è lo stesso della stima non corretta dello studio del North Carolina (Wilcox et al., 1998), ma è molto più breve dei nove giorni riportati (Royston, 1982) per i dati di Barrett e Marshall. I due studi sono in buon accordo per quanto riguarda sia la lunghezza che la posizione dell’intervallo fertile. La nostra stima dell’intervallo fertile coincide con l’assenza di glicodelina A (GdA) contraccettiva nell’utero (Mandelin et al., 1997; Seppala et al., 1998), suggerendo che la GdA può giocare un ruolo fondamentale nella regolazione dell’intervallo fertile.

La probabilità stimata di gravidanza clinica è più alta il giorno precedente l’ovulazione. La correzione per l’errore di misurazione dell’ovulazione nei dati di Barrett e Marshall ha ridotto la probabilità stimata di gravidanza a quasi zero dopo il giorno dell’ovulazione, coerentemente con il risultato precedentemente riportato con l’analisi (non corretta) dei dati di Wilcox (Wilcox et al., 1995, 1998). Questo suggerisce che l’ovocita ha una vitalità molto breve dopo l’ovulazione e/o che gli spermatozoi depositati nel tratto riproduttivo dopo l’ovulazione non sono in grado di raggiungere l’ovocita.

La scoperta che il picco stimato di fecondabilità è il giorno prima dell’ovulazione differisce dai risultati precedentemente riportati (Wilcox et al., 1995) che mostrano un picco di fecondabilità il giorno dell’ovulazione. L’analisi precedente includeva sia perdite precoci che gravidanze cliniche, mentre noi usiamo solo gravidanze cliniche. Se il rapporto sessuale avviene il giorno dell’ovulazione, allora l’uovo potrebbe essere invecchiato al momento della fecondazione. Questo è stato suggerito come spiegazione per l’apparentemente alta probabilità di perdita precoce trovata per i concepimenti risultanti dal rapporto il giorno dell’ovulazione (Wilcox et al., 1998), una possibilità che potrebbe spiegare la differenza tra i modelli riportati.

Le coppie che hanno difficoltà a concepire spesso cercano di programmare i loro rapporti per ottimizzare le loro possibilità. Dato che i più alti tassi di concepimento si verificano nei 2 giorni prima dell’ovulazione, è importante utilizzare un segnale che permetta alle coppie di cronometrare il rapporto sessuale per i diversi giorni di fertilità prima dell’ovulazione. Lo spostamento della temperatura corporea basale arriva troppo tardi. I kit per l’LH urinario identificano solo il breve periodo dall’inizio dell’aumento dell’LH urinario all’ovulazione (Collins et al., 1983). Il cambiamento del muco cervicale fornisce un indizio precedente e più utile. La ricettività del muco inizia diversi giorni prima dell’ovulazione (Katz et al., 1997) quindi le coppie che hanno rapporti frequenti dopo questo segnale tenderanno ad avere rapporti in quei giorni con le più alte probabilità di gravidanza clinica.

Le stime specifiche per giorno di fecondità erano significativamente più basse nei dati Wilcox che nei dati Barrett e Marshall. Ci sono diverse spiegazioni possibili. È possibile che questo rifletta le differenze negli spermatozoi tra i maschi delle due popolazioni. Una possibilità più probabile è che la selezione dei cicli per l’analisi possa aver distorto la fecondabilità apparente nelle due coorti. In entrambi gli studi, alcuni cicli sono stati esclusi dall’analisi. Nello studio di Barrett e Marshall, un numero sconosciuto (ma probabilmente grande) di grafici di temperatura è stato scartato perché erano difficili da interpretare. Se questi cicli scartati provenissero più probabilmente da cicli non gravidi (ad esempio, i cicli con grafici di temperatura irregolari tendono ad essere meno fertili), allora la fertilità stimata basata sui cicli non scartati sarebbe falsata verso l’alto. Solo un piccolo numero dei cicli scartati dallo studio Wilcox et al. erano cicli anovulatori o ormonalmente anormali. La maggior parte dei cicli esclusi sono stati scartati a causa di giorni con registrazioni coitali mancanti (cioè, la donna non ha segnato né “sì” né “no” per il rapporto sessuale in un giorno rilevante). I dati di Barrett e Marshall sono ancora meno informativi in questo modo, poiché le donne hanno segnato solo i giorni in cui hanno avuto rapporti, non lasciando alcun modo per distinguere i “no” dai dati mancanti. La possibilità che alcuni rapporti non siano stati registrati produce un’altra potenziale fonte di distorsione verso l’alto nelle stime delle probabilità giornaliere basate sui dati britannici (Dunson e Weinberg, 1999b).

È anche possibile che le coppie della coorte Barrett e Marshall che hanno avuto rapporti durante l’intervallo fertile siano state più feconde delle coppie che hanno avuto rapporti solo al di fuori dell’intervallo. Poiché la maggior parte delle coppie nello studio britannico stavano cercando di evitare la gravidanza, le coppie che hanno avuto rapporti durante l’intervallo fertile potrebbero non essere state in grado di astenersi per un numero sufficiente di giorni. Se queste coppie ad alta libido sono più fertili, allora questa autoselezione al comportamento ad alto rischio creerebbe una distorsione verso l’alto nelle stime delle probabilità di gravidanza giornaliere basate sulle coppie che tentano di usare l’astinenza per evitare il concepimento.

Anche altri fattori relativi alla fecondità differiscono tra i due gruppi di studio. Le coppie britanniche erano tutte rimaste incinte in precedenza, mentre circa un terzo delle coppie della Carolina del Nord stavano tentando una gravidanza per la prima volta, quindi non avevano una fertilità provata. Le coppie del North Carolina stavano tutte tentando di concepire, mentre i gruppi britannici includevano coppie che avevano gravidanze accidentali e queste sono più probabili per le coppie più feconde.

In sintesi, i metodi applicati in questo documento possono essere utilizzati per correggere gli errori nella stima dell’intervallo fertile e delle probabilità di gravidanza giorno-specifiche, per confrontare la fecondabilità in più popolazioni, e per confrontare le prestazioni delle misure disponibili di ovulazione. Se l’errore nella determinazione del giorno dell’ovulazione non viene preso in considerazione, le stime dell’intervallo fertile e le probabilità di gravidanza giorno-specifiche dipenderanno dal metodo di valutazione dell’ovulazione, ad esempio diversi metodi di stima dell’ovulazione daranno spesso conclusioni diverse. Un grande studio europeo attualmente in corso raccoglie dati sia sulla temperatura corporea basale che sui cambiamenti autovalutati del muco cervicale. Usando l’ultimo giorno di ipotermia basato sulle misurazioni BBT come marker, le stime preliminari delle probabilità di gravidanza giorno-specifiche per lo studio in corso sono fino a 0,04 nell’intervallo da 8 giorni prima a 2 giorni dopo la stima dell’ovulazione (Masarotto e Romualdi, 1997). È probabile che questa apparente finestra di 11 giorni si ridurrebbe drasticamente se si tenesse conto dell’errore di misurazione. Analisi future che correggano gli errori nell’identificazione dell’ovulazione potrebbero confrontare le fecondità tra i paesi in questo sforzo multinazionale, confrontare metodi alternativi di rilevamento dell’ovulazione alla DLT e all’aumento della BBT, così come confrontare i parametri di fertilità di questa nuova coorte con quelli delle coorti qui descritte.

Appendice I. Contabilizzazione degli errori di ovulazione

Metodi

Secondo il modello di Schwartz et al. (1980), la probabilità di gravidanza per il ciclo j condizionata da uno spostamento di l giorni è

Con l’incorporazione degli errori, come proposto da Dunson e Weinberg (1999a) la probabilità dei dati osservati è:

dove Yj è 1 se la gravidanza è avvenuta nel ciclo j e 0 altrimenti e πl è la probabilità che il giorno di ovulazione identificato sia l giorni prima del vero giorno di ovulazione.

Facciamo diverse ipotesi semplificative. In primo luogo, assumiamo che le probabilità di gravidanza giorno-specifiche siano 0 al di fuori di una finestra fertile. Poi assumiamo che, all’interno della finestra fertile, le probabilità aumentino fino a un picco e poi diminuiscano. Anche le probabilità di errore, πl, sono assunte essere 0 al di fuori di una finestra. Sono costrette a diminuire a partire da un picco a l = 0. Affinché i parametri pk siano interpretabili come probabilità relative al vero giorno dell’ovulazione, è necessario assumere che la differenza più probabile tra il giorno stimato dell’ovulazione e il vero giorno dell’ovulazione sia nota. Questa differenza può ipoteticamente essere verificata utilizzando i dati degli studi di validazione che registrano sia il giorno della rottura follicolare che il giorno stimato utilizzando il marker. I parametri pk stimati e l’intervallo fertile sono validi anche se questa differenza non è specificata correttamente. Tuttavia, i pedici k saranno sistematicamente spostati. La correlazione all’interno della coppia è considerata utilizzando un modello beta-binomiale a effetti casuali (Lee e Sabavala, 1987; Zhou et al., 1996).

Analisi

L’algoritmo Markov Chain Monte Carlo (MCMC) proposto in Dunson e Weinberg (1999a) può essere applicato direttamente con l’aggiunta di un passo Metropolis per stimare β. Assegniamo a β una distribuzione a priori diffusa. L’algoritmo viene iterato 120 000 volte e i primi 10 000 campioni vengono scartati. La convergenza è verificata usando la diagnostica di Geweke (Geweke, 1992).

Gli autori desiderano ringraziare la dottoressa Glinda Cooper e il dottor Haibo Zhou per la loro attenta lettura del manoscritto.