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King e Wolfe1 hanno valutato la precisione delle dosi di liraglutide a metà strada tra le tre dosi indicate o marcate (0,6, 1,2, e 1,8 mg) del dispositivo della penna Victoza®. Le dosi presunte a ogni segno a metà strada erano 0,3, 0,9, e 1,5 mg. Il razionale clinico fornito dagli autori per l’utilizzo di una dose diversa da quelle contrassegnate è che i pazienti potrebbero utilizzare una dose leggermente inferiore se le dosi da 1,2 o 1,6 mg non fossero tollerabili a causa degli effetti collaterali. I principali effetti collaterali associati a liraglutide che possono essere impegnativi per i pazienti sono gli effetti gastrointestinali (GI), principalmente nausea e vomito. La penna Victoza è una penna multidose preriempita, progettata per erogare 0,6, 1,2, o 1,8 mg e contiene 3 ml di soluzione con una concentrazione di 6 mg/ml di liraglutide. Le dosi contrassegnate a metà strada sono 5 clic tra le impostazioni della dose contrassegnata (come ci sono 10 clic tra i dosaggi contrassegnati). Utilizzando uno schema di randomizzazione 6 × 6, le misure di volume per ogni mezza dose e le tre dosi marcate (cioè sei dosi) sono state determinate e poi convertite in milligrammi. Tutte e sei le dosi sono risultate lineari ed equivalenti alle dosi marcate e a quelle presunte a metà strada: 0.3, 0.6, 0.9, 1.2, 1.5, e 1.8 mg.

Lo schema di dosaggio raccomandato per il liraglutide (Victoza) è quello di iniziare la terapia con la dose di 0.6 mg al giorno per 1 settimana e poi titolare a 1.2 mg; la dose di 0.6 mg è considerata una dose iniziale, per alleviare i sintomi GI durante il periodo di titolazione della dose. Dopo 1 settimana di assunzione di 1,2 mg, la dose può essere aumentata a 1,8 mg se la dose di 1,2 mg non porta al controllo glicemico desiderato. Negli studi clinici di fase 3 con liraglutide, il programma Liraglutide Effect and Action in Diabetes (LEAD), sia la dose da 1,2 che quella da 1,8 mg hanno portato a riduzioni significative dell’emoglobina A1c (A1C) rispetto al basale (∼1-1,5% di riduzione quando aggiunto come terapia di combinazione e 0,8-1,1% come monoterapia);2-5 in due degli studi LEAD, è stata studiata solo la dose da 1,8 mg.6,7 È importante notare che la differenza nell’abbassamento dell’A1C ottenuto con una dose di 1,2 e 1,8 mg potrebbe non essere clinicamente significativa. Nel LEAD-1 (liraglutide aggiunto alla glimepiride), la variazione dell’A1C è stata di -1,08% e -1,13% per le dosi di 1,2 e 1,8 mg, rispettivamente, e nel LEAD-2 (liraglutide aggiunto alla metformina), sia la dose di 1,2 che quella di 1,8 mg hanno prodotto in media la stessa riduzione dell’A1C (-1,0%).2,3 Pertanto, sembra ragionevole usare una dose inferiore a 1,8 mg se questa dose causa effetti collaterali gastrointestinali intollerabili. Inoltre, poiché alcuni studi hanno dimostrato un’efficacia clinica solo con la dose di 1,8 mg (ad es, LEAD-5, che ha confrontato liraglutide con l’insulina glargine, e LEAD-6, che ha confrontato liraglutide con exenatide),6,7 se un paziente non è in grado di tollerare la dose di 1,8 mg, usare la dose di 1,5 mg (la dose intermedia) sembra un approccio logico per alleviare gli effetti GI.

Liraglutide ha dimostrato di avere sintomi GI dipendenti dalla dose.8 I sintomi gastrointestinali associati a liraglutide si manifestano all’inizio del trattamento e sono più spesso transitori. In LEAD-5, che ha studiato la dose di 1,8 mg, il 14% dei pazienti ha inizialmente manifestato nausea; questa è diminuita dopo 1 o 3 settimane e, dopo 4 settimane, l’incidenza della nausea era solo dell’1,5%.6 Poiché la liraglutide viene titolata in base alla dose, se la dose marcata (1,2 o 1,8 mg) non è tollerata, si potrebbe provare una dose inferiore (le dosi a metà strada studiate da King e Wolfe1). Poi, dopo che i sintomi gastrointestinali si sono risolti, sarebbe ragionevole tentare nuovamente la dose marcata più alta se necessario per il controllo glicemico desiderato. Prima di prendere in considerazione l’uso di una dose non marcata, sarebbe importante valutare che il paziente stesse assumendo Victoza correttamente, ad esempio non aumentando la dose troppo rapidamente (ad esempio, meno di 1 settimana di titolazione), il che potrebbe aumentare la possibilità di sintomi gastrointestinali.

Una considerazione sull’uso di una dose non marcata a metà è che ciò richiederebbe al paziente di contare i clic (cioè, cinque clic tra una dose marcata e l’altra), poiché non ci sono linee visibili sul dispositivo della penna in questi clic intermedi. Se un paziente non fosse diligente con accuratezza nel contare i clic necessari, potrebbe risultare in difficoltà nel determinare la dose effettiva che un paziente sta prendendo e ulteriore confusione nel modo di regolare la dose di liraglutide. Tuttavia, non ci dovrebbe essere alcuna preoccupazione per il sovradosaggio se viene utilizzata una dose non marcata a metà, in quanto la penna può fornire solo un massimo di 1,8 mg per dose.

Un’altra considerazione è la precisione della dose non marcata a metà dopo l’uso ripetuto del dispositivo Victoza pen. Mentre King e Wolfe1 hanno determinato la dose in ogni punto a metà strada come 0,3, 0,9 e 1,5 mg, è possibile che con l’uso ripetuto della penna l’accuratezza di queste dosi possa essere influenzata. Pertanto, un approccio conservativo sarebbe quello di utilizzare la dose a metà strada non marcata su base temporanea fino a quando i sintomi gastrointestinali del paziente si sono alleviati e poi aumentare di nuovo alla dose marcata (1,2 o 1,8 mg).

In conclusione, King e Wolfe1 hanno dimostrato l’accuratezza del volume della dose per le dosi a metà strada in sei penne Victoza. Da un punto di vista pratico, l’uso di una dose intermedia (0,3, 0,9, e 1,5 mg) potrebbe essere considerato su base temporanea fino a quando i sintomi gastrointestinali sono alleviati, e poi la liraglutide potrebbe essere rititolata alla dose marcata.