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DISCUSSIONE

NF-1 è causato da un’alterazione del gene NF-1. Questo gene è un soppressore tumorale situato sul braccio lungo del cromosoma 17 (17q11.2). La perdita della funzione di questo gene a causa di una mutazione porta ad un aumento della proliferazione cellulare e allo sviluppo di tumori.

Il gene NF1 codifica la neurofibromina, una proteina citoplasmatica che è prevalentemente espressa nei neuroni, nelle cellule di Schwann, negli oligodendrociti e nei leucociti. Si tratta di una molecola multidominio con la capacità di regolare diversi processi intracellulari, tra cui la via RAS-cyclic AMP, la cascata ERK / MAP kinase, l’adenilil ciclasi e l’assemblaggio citoscheletrico.

Questa malattia è una displasia neurodermica a lenta evoluzione. I problemi iniziano allo stadio embrionale prima della differenziazione delle creste neurali. Dopo la nascita, la malattia si evolve a scatti, specialmente durante la crescita, la pubertà e la gravidanza. Si tratta di una malattia ereditaria autosomica dominante con penetranza totale ed espressione variabile; circa il 50% dei casi, tuttavia, sono sporadici. La neurofibromatosi di Von Recklinghausen ha il più alto tasso di mutazione spontanea di tutte le malattie genetiche umane. La sua incidenza è da 1 a 2 su 2000 a 3000 della popolazione nel suo complesso, ma arriva a 1 su 200 degli individui con ritardo mentale. Non c’è dominanza razziale o sessuale.

Le lesioni pigmentate sono una manifestazione comune nella NF-1. Queste lesioni di solito appaiono durante i primi anni di vita o sono presenti alla nascita, come macchie Café-au-lait o lentiggini. Le macchie Café-au-lait sono macule iperpigmentate che possono variare nel colore da chiaro a marrone scuro. I loro bordi possono essere lisci o irregolari. Possono apparire ovunque sulla pelle, ma sono meno comuni sul viso. Le lentiggini inguinali e ascellari (segno di Crowe) sono spesso presenti. In alcuni pazienti con NF1, le lentiggini possono comparire diffusamente sul tronco, le estremità, le palpebre superiori e la base del collo. Questa famiglia presentava più di sei macchie Café-au-lait e lentiggini ascellari e inguinali bilaterali. La madre ha riferito che tutti i suoi figli avevano macchie Café-au-lait alla nascita, che erano diventate più dominanti.

I neurofibromi sono tumori complessi benigni. Sorgono dalle guaine nervose periferiche e costituiscono una delle principali manifestazioni della NF1. Un neurofibroma solitario può verificarsi in un individuo che non ha NF1, ma neurofibromi multipli tendono a svilupparsi in una persona con NF1. Le osservazioni cliniche suggeriscono che ci sono almeno due tipi principali di neurofibroma che possono differire ampiamente nella loro storia naturale: neurofibroma ‘discreto’ o ‘localizzato’ e ‘plessiforme’.

Un neurofibroma localizzato nasce da un singolo sito lungo un nervo periferico e si presenta come una massa focale con margini ben definiti. Può verificarsi superficialmente o può coinvolgere nervi periferici più profondi. Un neurofibroma localizzato è il tipo più comune di neurofibroma che si verifica nei pazienti NF1. Essi sono raramente, se mai, presenti alla nascita e di solito appaiono nella tarda infanzia o nella prima adolescenza. Il numero di neurofibromi localizzati tende ad aumentare con l’età, che varia ampiamente da persona a persona. I pazienti NF1 possono avere pochi, centinaia o anche migliaia di neurofibromi localizzati. I neurofibromi si trovano principalmente sulla pelle. Tuttavia, molti organi possono essere coinvolti, tra cui lo stomaco, l’intestino, i reni, la vescica, la laringe e il cuore. Nella regione della testa e del collo, i siti più comunemente colpiti sono il cuoio capelluto, la guancia, il collo e la cavità orale. Diverse lesioni dei tessuti molli, paragonabili al neurofibroma localizzato, potrebbero essere viste in tutto il corpo della madre. Anche i suoi figli avevano queste lesioni, ma in misura minore.

Il neurofibroma plessiforme si diffonde lungo il nervo periferico e può interessare alcuni rami nervosi. I nervi cranici più coinvolti sono il quinto, nono e decimo.

Si tratta di un tumore poco circoscritto e localmente invasivo. Circa il 21% dei pazienti con NF-1 hanno neurofibromi plessiformi. La morbilità dei neurofibromi plessiformi nella NF-1 è alta, poiché tendono a crescere fino a grandi dimensioni, producendo deturpazione. Inoltre, il rischio di malignità è tra il 2 e il 5%. Il neurofibroma plessiforme sul viso può anche causare asimmetria facciale. La prole più grande era con asimmetria facciale a causa del neurofibroma plessiforme e paralisi del nervo facciale sul lato sinistro del viso.

Il coinvolgimento scheletrico è presente in quasi il 40% dei pazienti con NF-1. La scoliosi è la patologia scheletrica più comune. In questa famiglia l’ultima figlia aveva una frattura patologica della colonna vertebrale a causa della scoliosi.

Si possono anche trovare diverse patologie neurologiche, come amartomi dell’iride, neurinomi del nervo acustico, tumori del sistema nervoso centrale (gliomi, glioblastomi), macrocefalie e ritardo mentale (nel 40% dei casi). Il terzo figlio aveva una storia di convulsioni nella sua infanzia e aveva uno shunt arteriovenoso a causa di un’operazione al cervello. Non c’era nessuna massa o tumore nel suo rapporto di scansione CT, ma la diagnosi era idrocefalia ostruttiva intraventricolare.

I tumori delle vie ottiche (OPT) sono un ritrovamento frequente. L’OPT è solitamente localizzato nelle regioni prechiasmatica, chiasmatica e postchiasmatica. Il coinvolgimento massiccio del sistema ottico può danneggiare i nervi ottici e provocare cecità. La seconda figlia di questa famiglia aveva perso la vista nell’occhio sinistro a causa del coinvolgimento del nervo ottico. È stata trattata con la radioterapia; ma in alcuni rapporti la radioterapia è associata ad un’importante morbilità.

Le manifestazioni orali sono state trovate nel 72% dei pazienti con NF1, in uno studio effettuato da Shapiro et al. Secondo uno studio effettuato da D’Ambrosio et al, il 66% dei suoi pazienti con NF1 aveva almeno una manifestazione intraorale della malattia e il 58% presentava manifestazioni nella mascella e nella mandibola, rilevate su radiografie panoramiche.

I neurofibromi possono comparire in qualsiasi tessuto, molle o duro, del cavo orale. Il sito più comunemente colpito è la lingua.

Shapiro et al. hanno dichiarato che il coinvolgimento gengivale è del 5%.

I neurofibromi orali localizzati di solito appaiono come noduli asintomatici coperti da mucosa di colore normale. Tuttavia, quando sono adiacenti ai nervi cranici, possono compromettere la funzione motoria dei nervi facciali o ipoglossali o la sensibilità del nervo trigemino. La prima figlia aveva tre neurofibromi localizzati in bocca. Uno sul lato sinistro del palato e due nella zona sublinguale.

I cambiamenti radiologici con neurofibromi orali sono l’allargamento del canale mandibolare, del forame mandibolare e del forame mentale. Abbiamo trovato queste caratteristiche nella prima prole.

Vista panoramica della prima prole

Istologicamente, i neurofibromi sono composti da una miscela di cellule di Schwann, cellule perineurali e fibroblasti endoneurali, che non sono capsulati. Le cellule di Schwann rappresentano circa il 36-80% delle cellule lesionali. Queste costituiscono il tipo cellulare predominante e di solito hanno nuclei allargati con una forma ondulata e angoli appuntiti. In un’immagine al microscopio elettronico, le cellule di Schwann possono essere viste abbracciare gli assoni. Queste possono essere evidenziate dalla colorazione con argento o acetilcolinesterasi o da tecniche immunoistochimiche quando si usa il microscopio ottico. Si stima che tra lo 0,7 e il 31% delle cellule siano cellule perineurali. In pochissimi casi questo tipo di cellule può predominare.

Le lesioni neurofibromatose di solito evolvono lentamente, senza dolore, ma durante la crescita, la pubertà o la gravidanza, la loro evoluzione può essere accelerata.

La comparsa multiorgano della NF1 richiede un approccio multidisciplinare. Poiché non esiste un trattamento medico per la NF1, la gestione deve essere orientata verso la prevenzione e il controllo delle complicazioni. Anche se il tasso di trasformazione maligna della NF1 è basso (3 – 5%), queste neoplasie possono causare altri problemi clinici, compresa la compromissione estetica e funzionale. Il trattamento chirurgico, quindi, non è sempre soddisfacente, poiché la rimozione completa di lesioni grandi e anche multiple è molto difficile. L’intervento chirurgico è indicato quando la funzione del paziente è compromessa. Il rischio, la possibile complicazione e il beneficio atteso da tali procedure devono essere considerati. In questa famiglia, la prima figlia aveva già subito otto operazioni e, a causa dell’estensione delle lesioni, aveva una paralisi facciale e una deturpazione del viso; ma le lesioni si sono ripresentate e si sono estese anche all’orecchio, alla zona sublinguale e al palato. Aveva anche diversi neurofibromi sul corpo. Ha avuto diverse consultazioni con molti specialisti e a causa della vicinanza delle lesioni ai nervi, tutti hanno ritenuto che le lesioni non dovessero essere rimosse. A causa della vicinanza ai nervi facciali e ipoglossali, non abbiamo potuto asportare tutti i suoi neurofibromi orali. Tuttavia, a causa del rischio di trasformazione maligna, abbiamo deciso di eseguire una biopsia incisionale dalla lesione sublinguale e un neurofibroma cutaneo del primo figlio. Fortunatamente, la trasformazione maligna non è stata vista e la diagnosi era neurofibroma. L’istologia della pelle e della lesione orale ha mostrato un tumore non incapsulato, composto da cellule con nuclei fusi ondulati. Successivamente, abbiamo rimosso tutto il neurofibroma palatale rimanente.

Caratteristica immunoistochimica del neurofibroma orale nella prima prole

La terza prole aveva uno shunt arteriovenoso a causa di una precedente operazione sul suo cervello, durante l’infanzia, per trattare le crisi. La radioterapia o la chemioterapia non erano raccomandate. Quando si è rivolto al nostro dipartimento, aveva diversi denti e radici dentali non trattati. Abbiamo estratto tutte le radici rimanenti e lo abbiamo indirizzato al Dipartimento di Protesi Dentaria.

I pazienti NF1 possono ricevere una consulenza genetica. Questi pazienti dovrebbero essere informati che il disturbo è autosomico dominante e che l’ereditarietà è del 50% in entrambi i sessi. Poiché la NF1 è una delle malattie genetiche più comuni, e le manifestazioni orali possono essere trovate in quasi il 72% dei casi, i dentisti dovrebbero essere consapevoli delle caratteristiche di questa malattia. È importante condurre un follow-up a lungo termine, a causa delle complicazioni locali e del rischio di trasformazione maligna. Nei casi con un rapido aumento delle dimensioni del neurofibroma e presenza di dolore, la probabilità di trasformazione maligna deve essere considerata. La biopsia incisionale dovrebbe essere eseguita per la valutazione istopatologica.