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4. DISCUSSIONE

Il tempo di sopravvivenza dopo la diagnosi di insufficienza cardiaca avanzata in questa popolazione di cani con DMVD era più lungo di quanto previsto in base alla nostra esperienza e impressione clinica. La malattia degenerativa della valvola mitrale è una malattia progressiva con una lenta insorgenza di segni clinici, e molti degli animali affetti potrebbero morire di una malattia non correlata.6 Tuttavia, una volta che si sviluppa l’insufficienza cardiaca congestizia, il tempo di sopravvivenza dovrebbe essere compreso tra 6 e 14 mesi.7, 8, 9 Nel nostro studio, la durata mediana tra la diagnosi di stadio C e l’insufficienza cardiaca avanzata era di 163 giorni, e il tempo mediano di sopravvivenza dopo la diagnosi di insufficienza cardiaca avanzata era di 281 giorni (∼9 mesi), con un intervallo di 3-885 giorni. Sebbene la maggior parte dei cani sia morta o sia stata sottoposta a eutanasia a causa del peggioramento dell’insufficienza cardiaca, molteplici fattori diversi dalla malattia cardiaca di base possono influire sul tempo di sopravvivenza in medicina veterinaria, tra cui l’aderenza ai farmaci, questioni finanziarie e preferenze del proprietario. Tuttavia, questi risultati potrebbero aiutare i medici durante le comunicazioni riguardanti la prognosi con i proprietari di cani con insufficienza cardiaca avanzata a causa della DMVD.

Nel nostro studio, una variabile che era significativamente associata al tempo di sopravvivenza era la dose di furosemide dopo la diagnosi di insufficienza cardiaca avanzata: una dose più alta di furosemide era significativamente associata a un tempo di sopravvivenza più lungo. Questa associazione non è stata precedentemente riportata nella letteratura veterinaria, anche se non ci sono pubblicazioni precedenti che descrivono il decorso clinico dei cani con insufficienza cardiaca avanzata a causa della DMVD. Nei pazienti umani con insufficienza cardiaca avanzata, diversi studi hanno riportato un’associazione negativa tra una dose più elevata di diuretici dell’ansa e la sopravvivenza.10, 11, 12 Oltre ad essere in una specie diversa, altre differenze nella progettazione degli studi rendono difficile un confronto diretto con questo studio. Per esempio, alcuni studi sull’uomo hanno utilizzato la dose alla dimissione dall’ospedale per l’insufficienza cardiaca avanzata,13 la dose prescritta alla prima visita ambulatoriale per l’insufficienza cardiaca,12 o la dose di base delle visite cliniche per l’insufficienza cardiaca avanzata.10 Questa associazione, tuttavia, potrebbe essere legata più alla gravità della malattia che alla dose del diuretico.11 Infatti, un recente articolo ha valutato la dose in corso di furosemide per 5 anni in persone con insufficienza cardiaca cronica e ha scoperto che alte dosi di furosemide non erano associate a una peggiore sopravvivenza quando aggiustate per le caratteristiche del paziente e la gravità della malattia.14

La seconda variabile associata al tempo di sopravvivenza nel nostro studio era l’ospedalizzazione al momento della diagnosi di insufficienza cardiaca avanzata. Anche se solo il 33% dei cani è stato ricoverato al momento della diagnosi di insufficienza cardiaca avanzata, questo è stato associato a un tempo di sopravvivenza più breve rispetto ai cani che sono stati trattati come pazienti ambulatoriali. Questo potrebbe suggerire che i cani che richiedono l’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca avanzata hanno una malattia più grave o avanzata. Tuttavia, anche altre possibilità, come le limitazioni finanziarie dei proprietari o la percezione di una prognosi infausta, potrebbero aver influito sulle decisioni di eutanasia dei proprietari e sul tempo di sopravvivenza.15 Poiché non ci sono attualmente indicatori concordati di gravità della malattia nei cani con insufficienza cardiaca avanzata, non siamo stati in grado di verificare questa ipotesi nel nostro studio, ma potrebbe essere utile indagare in studi futuri.

Al momento della diagnosi di insufficienza cardiaca avanzata, i cani ricevevano già numerosi farmaci, con alcuni cani che ricevevano dosi elevate. La variabilità delle dosi era legata alla gravità della malattia e ai segni clinici, così come l’ampia gamma di numero e tipi di farmaci che ogni cane riceveva. Ad esempio, alcuni cani hanno ricevuto dosi inferiori di furosemide perché stavano ricevendo più diuretici (ad esempio, furosemide e spironolattone o furosemide e torsemide). La dose mediana di pimobendan al momento della diagnosi di insufficienza cardiaca avanzata era di 0,57 mg/kg/giorno, che è superiore alla dose approvata in etichetta (0,5 mg/kg/giorno) ma ancora all’interno dell’intervallo raccomandato dal Consensus Statement ACVIM (0,5-0,6 mg/kg/giorno). Tuttavia, alcuni cani ricevevano dosi più elevate. Si trattava in genere di cani a cui era stato somministrato pimobendan q8h al momento della prima comparsa dell’insufficienza cardiaca congestizia (stadio C), e questo regime di dosaggio è stato continuato. Questo spiega l’estremità alta dell’intervallo di dosaggio mostrato nella tabella 2.

Molteplici cambiamenti di farmaci sono stati fatti al momento della diagnosi di insufficienza cardiaca avanzata, con l’85% con aggiustamenti della dose e il 76% con nuovi farmaci aggiunti. Le dosi regolate erano spesso superiori a quelle raccomandate nel Consensus Statement ACVIM (ad esempio, pimobendan). Inoltre, sono stati utilizzati farmaci che non hanno raggiunto il consenso nella dichiarazione di consenso ACVIM (ad esempio, idroclorotiazide, sildenafil, torsemide).

Sono stati fatti ulteriori aggiustamenti dei farmaci nel corso del trattamento dopo la diagnosi di insufficienza cardiaca avanzata. Questo includeva aumenti o diminuzioni della dose del farmaco, aggiunta di farmaci e, in alcuni casi, sospensione di farmaci. Per esempio, la dose di ACEI è stata diminuita in 6 cani e in 2 di questi cani, l’ACEI è stato interrotto a causa del peggioramento dell’azotemia. La maggior parte dei cani (70%) riceveva almeno 5 farmaci cardiaci, con alcuni cani che ricevevano fino a 10 farmaci. Questi risultati sono simili a quelli dei pazienti umani con insufficienza cardiaca in cui la politerapia (>5 farmaci) è comune.16 In uno studio su pazienti umani con insufficienza cardiaca avanzata morti durante il ricovero, i pazienti assumevano una media di 8,6 ± 2,9 farmaci al momento del ricovero e il 94% riceveva almeno 5 farmaci.17

Sono stati necessari più farmaci per gestire questi cani con insufficienza cardiaca avanzata, ma l’assunzione di più farmaci può anche aumentare il rischio di effetti avversi o interazioni farmacologiche. Al momento della diagnosi di insufficienza cardiaca avanzata, erano presenti molteplici anomalie di laboratorio, tra cui ipocloremia, iponatriemia, policitemia e azotemia. Ipo- e iperkaliemia erano poco comuni, al momento della diagnosi di insufficienza cardiaca avanzata, con solo 2 e 1 cani colpiti, rispettivamente. Poiché questo era uno studio retrospettivo, non c’erano punti di tempo predeterminati per la misurazione dei valori di laboratorio, ma dopo la diagnosi di insufficienza cardiaca avanzata, le anomalie di laboratorio sono diventate ancora più comuni, con l’81% dei cani che avevano un BUN aumentato e il 76% dei cani con ipocloremia ad un certo punto durante il trattamento. L’ipopotassiemia (37%) era meno comune e nessun cane è stato identificato come affetto da iperkaliemia. Non è chiaro se l’azotemia era prerenale secondaria alla terapia diuretica, a causa del peggioramento della malattia cardiaca e della ridotta gittata cardiaca, o il risultato della malattia renale primaria.

I cambiamenti di peso e composizione corporea erano comuni anche in questa popolazione di cani con insufficienza cardiaca avanzata. In tutti i momenti, i cani avevano una vasta gamma di punteggi di condizione corporea, con la maggior parte (anche nelle ultime fasi) con un punteggio di condizione corporea ≥4/9, che è considerato normale, e alcuni in sovrappeso o obesi. La cachessia, che è una perdita di muscoli associata alla malattia, era molto comune e aumentava in prevalenza dal 54% al momento della diagnosi di insufficienza cardiaca di stadio C al 64% al momento della diagnosi di insufficienza cardiaca avanzata al 69% dopo la diagnosi di insufficienza cardiaca avanzata. La cachessia cardiaca è associata alla riduzione della forza, alla compromissione della funzione immunitaria e, nelle persone, all’aumento della mortalità.18, 19 Gli effetti deleteri della cachessia supportano le raccomandazioni di valutare il punteggio della condizione muscolare, oltre al punteggio della condizione corporea, in ogni paziente ad ogni visita,5 poiché i cani possono avere cachessia nonostante un punteggio della condizione corporea normale o in sovrappeso. La prevalenza della cachessia è simile a uno studio precedente su cani con insufficienza cardiaca secondaria a cardiomiopatia dilatativa in cui il 54% dei cani è stato identificato come affetto da cachessia.20 Nel nostro studio, i punteggi di condizione muscolare non erano disponibili per tutti i cani, ma queste informazioni sono ora incluse nella valutazione cardiovascolare standard per tutti i cani nel nostro ospedale.

Il nostro studio ha una serie di importanti limitazioni che devono essere considerate. Una delle principali limitazioni è la nostra definizione di insufficienza cardiaca avanzata e la deviazione dalla definizione di insufficienza cardiaca di stadio D della Dichiarazione di consenso ACVIM del 2009.1 La nostra definizione di insufficienza cardiaca avanzata (abbiamo specificamente evitato l’uso di “insufficienza cardiaca di stadio D”) incorpora i nostri modelli di pratica e le informazioni sugli esseri umani con insufficienza cardiaca avanzata. Sebbene l’ACVIM Consensus Statement non abbia raggiunto un accordo sullo spironolattone e abbia raccomandato una dose di furosemide ≥6 mg/kg q12h per identificare i cani con insufficienza cardiaca allo stadio D, gli autori del nostro studio raramente permettono alla dose di furosemide di superare i 4 mg/kg/giorno prima di aggiungere altri farmaci, come lo spironolattone o una dose off-label di pimobendan. Così, abbiamo definito l’insufficienza cardiaca avanzata come la ricorrenza di insufficienza cardiaca congestizia nonostante una dose giornaliera di furosemide >4 mg/kg/giorno, una dose raccomandata di pimobendan (0.5-0.6 mg/kg/giorno), e una dose massima tollerata di ACEI. I cani che ricevevano una dose giornaliera totale di furosemide ≤4 mg/kg/giorno mentre ricevevano pimobendan e un ACEI con segni ricorrenti di insufficienza cardiaca congestizia sono stati inclusi solo se la dose giornaliera totale di furosemide è stata aumentata a >4 mg/kg/giorno, e se è stato introdotto almeno 1 farmaco cardiaco supplementare, o se la dose di pimobendan è stata aumentata a una dose off-label. Non potevamo fare affidamento esclusivamente sulle definizioni fornite nel 2009 ACVIM Consensus Statement, in parte a causa delle nuove ricerche e dei cambiamenti nei modelli di pratica, e in parte perché ad alcuni cani era stato somministrato spironolattone o altri farmaci prima di arrivare alla nostra clinica o al momento della diagnosi iniziale di insufficienza cardiaca di stadio C. Anche quando si valuta la letteratura umana, non c’è un chiaro consenso su ciò che dovrebbe essere definito come stadio D o insufficienza cardiaca avanzata.2 I criteri utilizzati nella definizione di stadio D o insufficienza cardiaca avanzata nei cani può variare tra i cardiologi, e che la definizione subirà una revisione seriale come nuove opzioni come la riparazione chirurgica della valvola o nuove terapie farmacologiche diventano più comuni. Anche se non tutti i cardiologi saranno d’accordo sulla nostra definizione, speriamo che questi risultati da cani con insufficienza cardiaca avanzata forniscono un primo passo verso l’ottimizzazione del trattamento per questa popolazione.

Un’altra limitazione è la natura retrospettiva del nostro studio, quindi non tutte le informazioni erano disponibili per tutti i cani negli stessi momenti. Come accennato in precedenza, l’opzione per l’eutanasia in medicina veterinaria può influenzare il tempo di sopravvivenza. Inoltre, i proprietari di cani con insufficienza cardiaca avanzata che non scelgono l’eutanasia al momento della diagnosi di insufficienza cardiaca avanzata sono in genere dedicati e potrebbero avere più risorse finanziarie per i farmaci e le rivalutazioni seriali, che potrebbero influenzare il tempo di sopravvivenza. Il numero relativamente piccolo di casi ha anche limitato la potenza statistica per trovare altre associazioni potenziali con la sopravvivenza. Infine, un’importante limitazione è che questi risultati provengono da una singola istituzione e potrebbero riflettere i modelli di pratica e una popolazione di cani unica per questo ospedale. Pertanto, potrebbero non essere rappresentativi della popolazione generale di cani con insufficienza cardiaca avanzata, poiché il trattamento di questi casi difficili può variare tra diversi medici.

L’insufficienza cardiaca avanzata è difficile da gestire a causa della complessità del trattamento, dell’impatto sistemico dei farmaci cardiaci e di questioni importanti come il costo delle cure, la qualità della vita e le preferenze individuali del proprietario. Il trattamento ottimale per i cani con insufficienza cardiaca avanzata secondaria a DMVD non può essere determinato da questo studio retrospettivo e non ha ancora raggiunto il consenso tra i cardiologi veterinari. Tuttavia, i risultati del nostro studio hanno dimostrato che i cani con insufficienza cardiaca avanzata possono avere un tempo di sopravvivenza relativamente lungo, con dosi più elevate di furosemide e la non ospedalizzazione associate a una sopravvivenza più lunga.