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Discussione

La ciclosporina A è un farmaco immunomodulatore/immunosoppressore che inibisce l’attività delle cellule T-helper. Poiché le cellule T orchestrano la maggior parte delle risposte immunitarie croniche, la ciclosporina ha ampi effetti antinfiammatori (9). Le sue indicazioni sistemiche includono attualmente molti disturbi autoimmuni. Recentemente, la ciclosporina A come inibitore della calcineurina è stata applicata con successo per controllare la dermatite atopica (AD) nei cani (10-13).

L’epidemiologia delle neoplasie delle ghiandole perianali e la loro relazione con gli ormoni sessuali endogeni è stata descritta in 472 cani (4). Le neoplasie della ghiandola perianale sono di solito a crescita lenta e gli adenomi sono diagnosticati circa 4,5 volte più spesso dei carcinomi (14). Questi tumori si verificano principalmente nei cani maschi e il mantenimento dei recettori degli androgeni negli adenomi della ghiandola perianale durante la progressione del cancro fornisce la prova della dipendenza ormonale di questi tumori (15). La resezione chirurgica, compresa la castrazione nei cani maschi, è stata usata più comunemente per trattare gli adenomi della ghiandola perianale; tuttavia, l’incontinenza fecale è una complicazione comune dopo l’intervento chirurgico perché il muscolo sfintere anale contiguo alla ghiandola perianale può essere danneggiato durante la chirurgia. Nel presente caso, i clienti hanno rifiutato di castrare il cane per cogliere ulteriori opportunità per la riproduzione; pertanto, abbiamo deciso di fornire solo un trattamento medico con ciclosporina A, per i suoi effetti anti-proliferativi. Studi precedenti hanno dimostrato che la ciclosporina A inibisce la biosintesi del testosterone in vivo (16) e in vitro (17). Sikka et al (18) hanno riferito che la somministrazione orale di ciclosporina A ha compromesso la sintesi del testosterone principalmente inibendo la funzione dell’asse ipotalamo-ipofisario. Un calo della biosintesi del testosterone in modo dose-dipendente è attribuibile al blocco della via di trasduzione del segnale (17). Suggeriamo che la biosintesi del testosterone è stata probabilmente soppressa in questo caso dopo l’uso della ciclosporina A. Una diminuzione delle dimensioni della ghiandola prostatica in questo cane può essere dovuta alla soppressione del testosterone, che può far regredire l’iperplasia prostatica benigna (BPH). Così, i segni clinici di BPH (tenesmo, ematuria persistente o intermittente e sanguinamento) possono essere migliorati riducendo il livello di testosterone. Ma non c’è stato alcun cambiamento nel comportamento sessuale in questo cane. Inoltre, si pensa che l’adenoma della ghiandola perianale in concomitanza con la compressione rettale da BPH abbia causato l’ematochezia in questo cane.

Sjöholm (18) ha descritto la proprietà inibitoria della ciclosporina A sulla proliferazione delle cellule di insulinoma di ratto, il contenuto di poliammina e la secrezione di insulina. Il meccanismo di questo effetto antiproliferativo è suggerito essere dovuto alla citotossicità della ciclosporina A. La ciclosporina induce l’apoptosi in tipi di cellule affini con un meccanismo simile all’inibizione della segnalazione della calcineurina/fattore nucleare delle cellule T attivate (19,20). Mathews e Sukhiani (21) hanno dimostrato che la ciclosporina A era efficace nei cani con fistole perianali, che è suggerito essere coinvolto con un’anomalia nella funzione immunitaria ma il meccanismo esatto è sconosciuto (2,21,22). Hernández et al (23) hanno rivelato che la ciclosporina A inibisce la migrazione delle cellule endoteliali primarie e l’angiogenesi indotta dal fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), che contribuisce alla neovascolarizzazione tumorale ed è aumentato in quasi ogni tipo di cancro. Questo fattore di crescita appartiene a una famiglia che comprende il fattore di crescita della placenta (PGF), VEGF-B, VEGF-C e VEGF-D, ognuno dei quali interagisce con un diverso recettore tirosin-chinasico. La segnalazione attraverso questi recettori è bloccata dalla ciclosporina A, che provoca l’inibizione della crescita del tumore (24).

Nel nostro caso, non c’era evidenza di infiammazione nella regione periferica dell’adenoma. Alla sua presentazione iniziale la lesione era ulcerata, probabilmente come conseguenza della pressione prodotta dalla massa occupante spazio. Il campione bioptico è stato prelevato da un’area non ulcerata della massa e non sono state rilevate cellule infiammatorie. La presenza di una componente infiammatoria, tuttavia, non può essere esclusa poiché non tutta la massa è stata asportata. La ciclosporina può contribuire alla risoluzione dell’infiammazione non solo per azione antinfiammatoria ma anche per diminuzione della massa probabilmente per apoptosi, ma il meccanismo effettivo non è compreso.

Anche se i cani sono meno suscettibili agli effetti collaterali della ciclosporina A rispetto ad altri animali sulla base di studi di tossicità su ratti, topi, conigli e cani (25), i cani possono sperimentare raramente iperplasia gengivale e papillomatosi, vomito, diarrea, batteriuria, infezioni batteriche della pelle, anoressia, hirsuitismo, tremore involontario, nefropatia, soppressione del midollo osseo e dermatosi linfoplasmatoide a dosi giornaliere di 20-30 mg/kg (26).

I potenziali effetti collaterali negli animali dovuti alla terapia con ciclosporina A possono essere previsti al livello dei vari effetti collaterali riportati negli esseri umani. L’ipertricosi si verifica nel 50% – 80% dei destinatari di trapianti umani che assumono ciclosporina (27). Dolori ossei acuti, gonfiore delle articolazioni e parestesia degli arti sono stati riportati negli esseri umani che assumono ciclosporina dopo un trapianto renale o per malattie immunomediate (28). Patricelli et al (29) hanno riferito che la zoppia nei cani che ricevono ciclosporina è stata associata all’artrite settica e probabilmente alla recidiva della panosteite. Effetti neuropsicologici, tra cui tremore, mal di testa, depressione, ansia, confusione e sonnolenza, sono stati riportati negli esseri umani che ricevono ciclosporina (30).

Poiché non ci sono mai stati studi sugli effetti della ciclosporina sull’adenoma della ghiandola perianale negli animali, gli autori sono stati guidati dal dosaggio e dalla durata riportati nella ricerca sulla fistola perianale nei cani. Il dosaggio ottimale e il periodo di terapia per l’adenoma perianale, quindi, dovrebbero essere ulteriormente studiati. Tuttavia, possiamo considerare vari piani di dosaggio terapeutico della ciclosporina basati su studi precedenti. In primo luogo, la ciclosporina A è più comunemente somministrata per via orale ad una dose giornaliera di 5 mg/kg per trattare la dermatite atopica nei cani (31,32). Nonostante l’effetto benefico della ciclosporina A, l’alto costo della ciclosporina A ne vieta l’uso in molti casi che richiedono una gestione a lungo termine. L’applicazione di una bassa dose di ciclosporina A combinata con il ketoconazolo è stata studiata nei cani con fistola anale (33). È stato riportato che il ketoconazolo estende l’emivita della ciclosporina A in modo dose-dipendente, riducendo la dose di ciclosporina A necessaria per mantenere le concentrazioni sieriche terapeutiche dal 56% al 90% (34).

L’estrogeno può essere considerato un trattamento medico per sopprimere il testosterone nell’adenoma della ghiandola perianale quando i proprietari rifiutano la castrazione. Tuttavia, la soppressione del midollo osseo e l’anemia anaplastica fatale sono gravi effetti collaterali della terapia estrogenica. Recentemente, lo zinco gluconato/arginina è diventato disponibile per la castrazione chimica di cuccioli maschi da 3 a 10 mesi. Lo zinco causa atrofia testicolare e diminuisce la spermatogenesi con una riduzione concomitante della concentrazione di androgeni quando viene iniettato nel parenchima testicolare (35).

La ciclosporina A è stata somministrata per 5 settimane in questo caso. Questo cane ha mostrato un moderato miglioramento della lesione perianale e una remissione completa dei segni clinici concomitanti. L’assenza di segni clinici è rimasta stabile per 6 mesi, probabilmente a causa degli effetti antiproliferativi e dell’azione antinfiammatoria della ciclosporina A come descritto sopra. Sono necessarie informazioni sul meccanismo e sull’azione della ciclosporina sull’adenoma delle ghiandole perianali e su altre forme di tumori canini in studi su larga scala.

In conclusione, questo è il primo rapporto che descrive la gestione e la prognosi dell’adenoma delle ghiandole perianali con somministrazione a lungo termine della ciclosporina A senza radioterapia e resezione chirurgica. Lo scopo di questo studio era di determinare se la somministrazione di ciclosporina per via sistemica potesse ridurre l’attività proliferativa dell’adenoma della ghiandola perianale in un cane. CVJ