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IUSDEC E LA MODULAZIONE DELL’AROUSAL E DEL CONSOLIDAMENTO

Altri composti, oltre alle amine, possono modificare la ritenzione della memoria secondo una relazione dose-effetto bifasica non lineare, probabilmente agendo sui livelli emotivi di eccitazione che interagiscono sul sistema epinefrina-norepinefrina del plasma. Per esempio, una stretta relazione tra amine ed endorfine o livelli di glucosio è stata ripetutamente riportata (Gold e Zornetzer, 1983; McGaugh, 1989a). Non sorprende che sia stata suggerita una relazione tra i livelli di questi composti e l’eccitazione. È abbastanza interessante che l’inversione dell’effetto sulla ritenzione della memoria ad alti dosaggi di epinefrina sia dovuta al fatto che l’epinefrina causa la liberazione di β-endorfine a questi dosaggi (Introini-Collison e McGaugh 1987). Le endorfine, somministrate sistematicamente nel ratto, causavano l’interruzione della ritenzione dell’evitamento passivo, e facilitavano l’estinzione dell’evitamento attivo, dopo una IUSDEC (Gaffori e De Wied 1982). Una prova abbastanza chiara che la compromissione della memoria indotta da alte dosi di epinefrina è dovuta al rilascio di peptidi oppioidi è stata la dimostrazione che questo effetto è stato bloccato dal naloxone (Introini-Collison e McGaugh 1987). D’altra parte, la somministrazione sistemica di antagonisti oppioidi, da sola, ha causato un miglioramento della memoria, sia in un test di evitamento passivo nel topo (Introini-Collison e McGaugh 1987) o sulla memoria di riconoscimento nella scimmia (Aigner e Mishkin 1988). L’effetto procognitivo seguiva una IUSDEC.

È stato suggerito che gli effetti dell’epinefrina sulla memoria potrebbero essere mediati, almeno in parte, dal rilascio di glucosio (Gold, 1988). Le iniezioni sistemiche di glucosio dopo l’allenamento producono effetti non lineari e dose-dipendenti sulla ritenzione inibitoria di evitamento, simili a quelli riportati dopo la somministrazione di epinefrina (Gold, 1986). Inoltre, i livelli plasmatici di glucosio misurati poco dopo l’allenamento variano a seconda dell’intensità del footshock utilizzato nell’allenamento. È interessante notare che la somministrazione sistemica di glucosio post-allenamento ha migliorato le prestazioni di ritenzione di una risposta di assuefazione in campo aperto nel topo, mentre la somministrazione di insulina ha agito in modo opposto. Gli effetti di entrambi i composti hanno seguito una IUSDEC (Kopf e Baratti 1999). Poiché il glucosio entra facilmente nel cervello, può essere che il glucosio influenzi la memoria influenzando direttamente i glucorecettori cerebrali (Oomura et al., 1988). Inoltre, la somministrazione di glucosio cerebroventricolare post-allenamento produce effetti dose-dipendenti sulla ritenzione (Lee et al., 1988).

La facilitazione dei processi di memoria è riportata quando l’anfetamina viene somministrata poco dopo un’esperienza di allenamento. In modo simile a diversi altri agenti adrenergici, la somministrazione sistemica di anfetamina esercita un’azione IUSDEC sui processi di memoria. Nei primi studi è stata riportata una facilitazione della memoria dopo la somministrazione di anfetamina post-allenamento a bassi dosaggi: dosaggi più alti si sono dimostrati inefficaci nell’alterare una risposta di discriminazione appetitiva (Krivanek e McGaugh 1969). Allo stesso modo, alte dosi di anfetamina post-allenamento hanno provocato l’interruzione della memoria in un paradigma di evitamento inibitorio a un solo tentativo (Weissman, 1967). L’anfetamina agisce attraverso meccanismi catecolaminici periferici: la somministrazione centrale di anfetamina non ha influenzato la ritenzione (Martinez et al., 1980).

È noto che l’eccitazione emotiva attiva anche l’asse ipotalamo-ipofisi-adrenocorticale, aumentando i livelli plasmatici di corticosterone. Numerose prove indicano che i glucocorticoidi influenzano il consolidamento della memoria a lungo termine (De Kloet et al., 1999; Roozendaal 2000). È stato dimostrato che i loro effetti sulla memoria seguono una relazione a forma di U rovesciata. La somministrazione acuta di corticosterone influenza il deficit di memoria spaziale indotto dalla surrenalectomia nei ratti adulti in modo bifasico (McCormick et al., 1997). La somministrazione acuta post-allenamento di basse dosi di glucocorticoidi migliora il consolidamento della memoria, in un modo molto simile a quello dell’epinefrina sulla memoria spaziale (Sandi et al., 1997) e sul condizionamento della paura (Pugh et al., 1997; Cordero e Sandi 1998). D’altra parte, sembra che i sistemi ormonali adrenergici e glucocorticoidi interagiscano, influenzando il consolidamento della memoria. Infatti, il blocco della risposta allo stress da corticosterone, per mezzo dell’inibitore della sintesi del corticosterone, impedisce il potenziamento della ritenzione inibitoria di evitamento indotto da iniezioni di epinefrina post-allenamento o dall’esposizione a stress psicologico (Roozendaal et al., 1996; Liu et al., 1999).

Negli esseri umani, la relazione IUSDEC riportata tra livelli di glucocorticoidi e funzione cognitiva è stata spiegata come dovuta all’aumento dell’arousal. Sono state misurate le variazioni circadiane dell’effetto della somministrazione orale di corticosterone su un test di richiamo libero in giovani esseri umani (Fehm-Wolfsdorf et al., 1993). La somministrazione di corticosterone ha soppresso l’aumento delle prestazioni cognitive al mattino, quando i livelli endogeni di corticosterone sono al loro massimo, mentre non ha avuto alcun effetto sulle prestazioni cognitive quando è stato somministrato di notte, quando il corticosterone è alla concentrazione più bassa. Probabilmente gli alti livelli di corticosterone endogeno al mattino corrispondevano al picco della funzione a forma di U rovesciata tra i livelli di corticosterone e le prestazioni cognitive, e la somministrazione di corticosterone in quel momento ha spostato le prestazioni verso una diminuzione. Al contrario, la somministrazione di corticosterone la sera (a bassi livelli di corticosterone endogeno) potrebbe non essere stata sufficiente per aumentare le prestazioni cognitive verso il picco della funzione a forma di U invertita influenzando i processi di eccitazione e attenzione selettiva. La relazione a forma di U rovesciata tra corticosteroidi e memoria ha portato alla domanda se questo processo coinvolge processi opposti o sinergici che potrebbero essere mediati dai due tipi di recettori steroidei surrenali segnalati per esistere nel cervello: recettori mineralcorticoidi (tipo I) e recettori glucocorticoidi (tipo II). Quando è stata misurata la performance nel labirinto Y di ratti somministrati con antagonisti dei recettori di tipo I o II, solo il gruppo trattato con l’antagonista di tipo II ha mostrato una performance di memoria spaziale compromessa (Conrad et al., 1996). Successivamente gli autori hanno dimostrato che se una IUSDEC spiega i risultati ottenuti con le prestazioni di memoria a diverse dosi di corticosterone, può essere legata solo all’attivazione dei recettori di tipo II (Conrad et al., 1999).

La relazione che gli effetti dei glucocorticoidi sul miglioramento del consolidamento della memoria dipendono dal contenuto emotivamente eccitante della stimolazione somministrata (Sandi, 1998; Buchanan e Lovallo 2001), è coerente con l’ampia evidenza che indica che l’attivazione noradrenergica nell’amigdala è coinvolta nella mediazione degli effetti dei glucocorticoidi sul consolidamento della memoria (De Quervain et al., 1998; Roozendaal 2000, 2002). L’infusione nell’amigdala basolaterale, immediatamente dopo l’allenamento, dell’agonista specifico di tipo II RU28362 migliora le prestazioni di ritenzione mentre l’infusione dell’antagonista di tipo II RU38486 riduce le prestazioni di ritenzione (Roozendaal e McGaugh 1997). Lesioni selettive di questo nucleo bloccano il miglioramento della ritenzione indotto da iniezioni sistemiche di desametasone dopo l’allenamento (Roozendaal e McGaugh 1996). Così gli effetti dei glucocorticoidi sul consolidamento della memoria dipendono dalla funzione dell’amigdala basolaterale. Inoltre, gruppi di cellule noradrenergiche del nucleo del tratto solitario e del locus coeruleus esprimono alte densità di recettori di tipo II (Harfstrand et al., 1987). L’attivazione post-allenamento di questi recettori sui gruppi cellulari noradrenergici del nucleo del tratto solitario induce un miglioramento della memoria (Roozendaal et al., 1999). Come ricordato sopra, questo nucleo proietta direttamente all’amigdala e l’infusione di un antagonista dei β-adrenocettori nel nucleo basolaterale blocca questo miglioramento della memoria indotto dai glucocorticoidi (Roozendaal et al., 1999).

Non tutti gli agenti che influenzano la memoria, presumibilmente agendo sui livelli di eccitazione, agiscono attraverso meccanismi adrenergici periferici. Iniezioni sottocutanee di ACTH dopo l’addestramento influenzano le successive prestazioni di ritenzione dell’evitamento. Gli effetti sulla memoria sono dipendenti dalla dose; immediatamente dopo l’allenamento, le somministrazioni sistemiche di dosi moderate di ACTH migliorano, mentre dosi più elevate compromettono la conservazione della memoria in un paradigma di evitamento passivo nel ratto (Gold e van Buskirk 1976). È stato dimostrato che l’interazione dell’ACTH con il livello di stress legato all’allenamento è abbastanza simile a quella delle amine: una singola somministrazione post-prova di ACTH migliorerà la ritenzione dopo l’allenamento con un debole footshock e comprometterà la ritenzione dell’allenamento con un forte footshock (Gold e Zornetzer 1983). Ma, d’altra parte, le iniezioni sistemiche di ACTH non producono cambiamenti affidabili nei livelli plasmatici di epinefrina e norepinefrina. L’ACTH, quindi, non avvia l’attività adrenomedullare o simpatica che seguirebbe normalmente a una scossa al piede, e questo ormone deve quindi agire attraverso altri meccanismi (probabilmente centrali) (McCarty e Gold, 1981). La somministrazione cerebroventricolare di ACTH dopo l’allenamento o 1 ora prima del test di ritenzione ha migliorato o interrotto la risposta di evitamento passivo nel ratto a seconda dei livelli di dosaggio-arousal (Sahgal et al., 1983).

Similmente, gli effetti della vasopressina su apprendimento e memoria sono stati discussi come dovuti alla modulazione del livello di eccitazione emotiva (Sahgal 1984; Ambrogi Lorenzini et al., 1991). Infatti, i risultati inizialmente riportati che mostravano che la somministrazione di vasopressina post-allenamento facilitava i processi di memoria in modo dose-dipendente, furono presentati come prova che la vasopressina migliorava in modo particolare la capacità mnemonica (De Wied et al., 1976). Indagini successive hanno dimostrato che questo effetto era presumibilmente dovuto a modifiche dell’eccitazione. Sahgal et al. (1983) hanno trovato che la somministrazione cerebroventricolare post-trial di vasopressina ha migliorato le prestazioni di alcuni ratti in un compito di evitamento passivo, mentre comprometteva quelle di altri, e hanno sostenuto che la vasopressina esogena può aumentare lo stato di eccitazione dei ratti. Così il rapporto livelli di ammina-intensità dello shock suggerisce che se un animale è in uno stato di bassa eccitazione prima del trattamento con vasopressina, allora un aumento dell’eccitazione faciliterà le prestazioni. Tuttavia, se l’animale è in uno stato di eccitazione ottimale o alto, un ulteriore aumento dell’eccitazione comprometterà le prestazioni. È stato proposto che la vasopressina possa essere coinvolta nella selezione di uno stato di alta eccitazione, o nella regolazione dell’eccitazione da parte del fascio noradrenergico dorsale (Sahgal 1984). Infine, l’ossitocina, un altro prodotto neurosecretorio del sistema ipotalamo-neuroipofisario, sembra avere effetti opposti a quelli della vasopressina. L’ossitocina compromette le prestazioni di evitamento passivo dopo la somministrazione sistemica post-trial e questo effetto è dose-dipendente in modo bifasico (Bohus et al., 1978; Boccia et al., 1998).

Come detto nell’introduzione, in diversi lavori l’ipotesi di una relazione tra IUSDEC e lo stato di eccitazione emotiva non viene discussa o presentata. Per esempio, è stato trovato che la somministrazione di D-cicloserina (un agonista NMDA) migliora la memoria di riconoscimento nelle scimmie, dopo la somministrazione sistemica pre-test (Matsuoka e Aigner 1996) e che γ-L-glutamyl-L-aspartato e D-2-amino-5-fosfonovalerato (entrambi antagonisti NMDA) dopo la somministrazione intracerebroventricolare post-training interrompono il mantenimento di una risposta attiva di evitamento nel topo (Mathis et al., 1991). La somministrazione intracerebroventricolare post-allenamento di 2-deossi-D-galattosio (un composto che antagonizza la fucosilazione delle glicoproteine) interrompe il mantenimento di una risposta passiva di evitamento nel ratto (Ambrogi Lorenzini et al., 1997). La somministrazione sistemica pre-allenamento della nootropa minaprina migliora la risposta di evitamento attivo nel ratto (Ambrogi Lorenzini et al., 1993). La somministrazione intracerebroventricolare del neuropeptide PACAP-38 aumenta la risposta di evitamento passivo nel ratto (Sacchetti et al., 2001). Lo stesso composto suscita un simile effetto dose-risposta sull’eccitabilità di una preparazione in vitro della fetta di ippocampo del ratto (Roberto et al., 2001). La somministrazione intra-ippocampale post-allenamento di nifedipina (un bloccante dei canali del Ca++ della classe delle diidropiridine) migliora il mantenimento dello step-down inibitorio nel ratto (Lee e Lin 1991; Quevedo et al., 1998). In tutti questi casi gli autori hanno descritto una IUSDEC, ma non hanno discusso i suoi possibili meccanismi. In alcuni casi questa scoperta è stata spiegata semplicemente suggerendo la down-regolazione o la tolleranza. Nel caso degli inibitori della colinesterasi, è stata avanzata l’ipotesi che l’attivazione degli autorecettori presinaptici possa giocare un ruolo nella riduzione dell’attività di questi composti (Braida et al., 1998). In un primo studio è stato riportato che la somministrazione sistemica post-allenamento di fisostigmina influenza l’elaborazione della memoria di un compito di apprendimento in un labirinto appetitivo nei ratti, ancora una volta seguendo un andamento IUSDEC (Stratton e Petrinovich 1963). Allo stesso modo, più recenti inibitori dell’acetilcolinesterasi (MF201, MF268) sono stati trovati per antagonizzare scopolamina indotta amnesia di compiti di memoria spaziale nel ratto a basso ma non ad alti dosaggi (somministrazione orale pre-prova) (Braida et al, 1996, 1998), come è stato riscontrato con altri agonisti colinergici e inibitori della colinesterasi, che migliorano le prestazioni a basse dosi ma sono inefficaci a quelle più alte (Flood et al., 1981; Wanibuchi et al., 1994; Waite e Thal 1995).