Pembrolizumab

Pembrolizumab è stato inventato dagli scienziati Gregory Carven, Hans van Eenennaam e John Dulos a Organon, dopo di che hanno lavorato con Medical Research Council Technology (che è diventata LifeArc) a partire dal 2006, per umanizzare l’anticorpo; Schering-Plough ha acquisito Organon nel 2007, e Merck & Co. ha acquisito Schering-Plough due anni dopo. Carven, van Eenennaam e Dulos sono stati riconosciuti come inventori dell’anno dalla Intellectual Property Owners Education Foundation nel 2016.

Il programma di sviluppo di pembrolizumab era considerato ad alta priorità da Organon, ma a bassa priorità da Schering e poi da Merck. All’inizio del 2010, Merck ha terminato lo sviluppo e ha iniziato a prepararsi a concedere la licenza. Più tardi, nel 2010, gli scienziati di Bristol Myers Squibb hanno pubblicato un articolo su The New England Journal of Medicine dimostrando che il loro inibitore del checkpoint, ipilimumab (Yervoy) aveva mostrato una forte promessa nel trattamento del melanoma metastatico e che un secondo inibitore del checkpoint di Bristol-Myers Squibb, nivolumab, (Opdivo) era anche promettente. Merck a quel tempo aveva poco impegno o esperienza in oncologia o immunoterapia, ma ha capito l’opportunità e ha reagito con forza, riattivando il programma e presentando il suo IND entro la fine del 2010. Per esempio, Martin Huber era una delle poche persone senior in Merck con una forte esperienza nello sviluppo di farmaci per il cancro ai polmoni, ma era stato promosso al senior management e non era più coinvolto nello sviluppo del prodotto. Si è dimesso dal suo ruolo per guidare lo sviluppo clinico di pembrolizumab per il cancro ai polmoni.

Gli scienziati dell’azienda hanno sostenuto lo sviluppo di una diagnostica di accompagnamento e la limitazione del test del farmaco solo ai pazienti con biomarcatori che mostrano la probabilità di rispondere, e hanno ricevuto l’accordo della direzione. Alcune persone, compresi gli azionisti e gli analisti, hanno criticato questa decisione in quanto ha limitato la dimensione del mercato potenziale per il farmaco, mentre altri hanno sostenuto che ha aumentato le possibilità di dimostrare che il farmaco avrebbe funzionato e renderebbe gli studi clinici più veloci. (Le prove avrebbero bisogno di meno pazienti a causa della probabilità di una maggiore dimensione dell’effetto). Muoversi rapidamente e ridurre il rischio di fallimento era essenziale per raggiungere Bristol-Myers Squibb, che aveva un vantaggio di circa cinque anni su Merck. Lo studio di fase I è iniziato all’inizio del 2011, ed Eric Rubin, che dirigeva lo studio sul melanoma, ha sostenuto e ottenuto l’espansione dello studio fino a raggiungere circa 1300 persone. Questo è stato il più grande studio di fase I mai condotto in oncologia, con i pazienti approssimativamente divisi tra melanoma e cancro ai polmoni.

Nel 2013, Merck ha tranquillamente richiesto e vinto una designazione di terapia innovativa per il farmaco. Questo percorso normativo era nuovo all’epoca e non ben compreso. Uno dei suoi vantaggi è che la FDA statunitense tiene riunioni più frequenti con gli sviluppatori di farmaci, riducendo il rischio che gli sviluppatori commettano errori o che sorgano malintesi tra le aspettative dei regolatori e ciò che gli sviluppatori vogliono fare. Questo è stato il primo utilizzo della designazione da parte di Merck e la riduzione del rischio normativo è stato uno dei motivi per cui il management è stato disposto a mettere risorse aziendali nello sviluppo.

Nel 2013, il nome United States Adopted Name (USAN) è stato cambiato da lambrolizumab a pembrolizumab. In quell’anno i risultati della sperimentazione clinica nel melanoma avanzato sono stati pubblicati su The New England Journal of Medicine. Questo faceva parte della grande sperimentazione di fase I NCT01295827.

Il 4 settembre 2014, la US Food and Drug Administration (FDA) ha approvato pembrolizumab nell’ambito del Fast Track Development Program. È approvato per l’uso dopo il trattamento con ipilimumab, o dopo il trattamento con ipilimumab e un inibitore BRAF in pazienti con melanoma avanzato che portano una mutazione BRAF.

A partire dal 2015, gli unici farmaci di targeting PD-1/PD-L1 sul mercato erano pembrolizumab e nivolumab, con gli sviluppi clinici della classe di farmaci che hanno ricevuto la copertura del New York Times.

Ad aprile 2016, Merck ha richiesto l’approvazione per commercializzare il farmaco in Giappone e ha firmato un accordo con Taiho Pharmaceutical per co-promuoverlo lì.

Nel luglio 2015, pembrolizumab ha ricevuto l’approvazione alla commercializzazione in Europa.

Il 2 ottobre 2015, la FDA statunitense ha approvato pembrolizumab per il trattamento del carcinoma polmonare metastatico non a piccole cellule (NSCLC) in pazienti i cui tumori esprimono PD-L1 e che hanno fallito il trattamento con altri agenti chemioterapici.

Nel luglio 2016, la FDA statunitense ha accettato per la revisione prioritaria una domanda per il carcinoma a cellule squamose di testa e collo (HNSCC) ricorrente o metastatico dopo una chemioterapia a base di platino. Hanno concesso l’approvazione accelerata a pembrolizumab come trattamento per i pazienti con recidiva o metastatico (HNSCC) (“indipendentemente dalla colorazione PD-L1”) dopo la progressione su una chemioterapia a base di platino, sulla base dei tassi di risposta obiettiva (ORR) nello studio di fase Ib KEYNOTE-012 nell’agosto dello stesso anno. L’approvazione completa dipendeva dai risultati dello studio di fase III KEYNOTE-040 (NCT02252042), che si è svolto fino al gennaio 2017.

Nel maggio 2017, pembrolizumab ha ricevuto un’approvazione accelerata dalla FDA statunitense per l’uso in qualsiasi tumore solido non resecabile o metastatico con carenze di riparazione del mismatch del DNA o uno stato di instabilità dei microsatelliti elevato (o, nel caso del cancro al colon, tumori che sono progrediti dopo la chemioterapia). Questa approvazione ha segnato il primo caso in cui la FDA ha approvato la commercializzazione di un farmaco basato solo sulla presenza di una mutazione genetica, senza alcuna limitazione sulla sede del cancro o il tipo di tessuto in cui ha avuto origine. L’approvazione si basava su uno studio clinico di 149 pazienti con tumori ad alta instabilità dei microsatelliti o con deficit di riparazione del mismatch, arruolati in uno dei cinque studi a braccio singolo. Novanta pazienti avevano il cancro colorettale e 59 pazienti avevano uno degli altri 14 tipi di cancro. Il tasso di risposta obiettiva per tutti i pazienti è stato del 39,6%. I tassi di risposta erano simili in tutti i tipi di cancro, compreso il 36% nel cancro colorettale e il 46% negli altri tipi di tumore. In particolare, ci sono state 11 risposte complete, con le restanti risposte parziali. Le risposte sono durate per almeno sei mesi nel 78% dei partecipanti. Poiché lo studio clinico era abbastanza piccolo, Merck è obbligata a condurre ulteriori studi post-marketing per garantire che i risultati siano validi. Pembrolizumab ha ottenuto la designazione di farmaco orfano per SCLC nell’ottobre 2017.

Nel giugno 2018, la FDA statunitense ha approvato pembrolizumab per l’uso sia nel cancro cervicale avanzato per i pazienti positivi a PD-L1 sia per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con linfoma primario mediastinico a grandi cellule B (PMBCL) refrattario, o che hanno recidivato dopo due o più linee precedenti di terapia.

Nell’agosto 2018, la FDA statunitense ha aggiornato le informazioni sulla prescrizione di pembrolizumab atezolizumab per richiedere l’uso di un test diagnostico di accompagnamento approvato dalla FDA per determinare i livelli di PD-L1 nel tessuto tumorale di pazienti con cancro uroteliale localmente avanzato o metastatico che sono ammissibili al cisplatino. Il 16 agosto 2018, la FDA ha approvato il Dako PD-L1 IHC 22C3 PharmDx Assay (Dako North America, Inc.) come companion diagnostic per selezionare i pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico che sono cisplatino-ineleggibili al trattamento con pembrolizumab. Il test 22C3 determina l’espressione di PD-L1 utilizzando un punteggio positivo combinato (CPS) che valuta la colorazione di PD-L1 nelle cellule tumorali e immunitarie. A partire da agosto 2018, pembrolizumab è indicato per il trattamento di coloro che hanno un carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico che non sono ammissibili alla chemioterapia contenente cisplatino e i cui tumori esprimono PD-L1 come determinato da un test approvato dalla FDA, o in pazienti che non sono ammissibili a qualsiasi chemioterapia contenente platino indipendentemente dallo stato di PD-L1.

Nel novembre 2018, la FDA statunitense ha concesso l’approvazione accelerata a pembrolizumab per i soggetti con carcinoma epatocellulare (HCC) che sono stati precedentemente trattati con sorafenib.

Nel febbraio 2019, la FDA statunitense ha approvato pembrolizumab per il trattamento adiuvante dei pazienti con melanoma con coinvolgimento del/i linfonodo/i dopo una resezione completa. La FDA ha concesso la designazione di farmaco orfano della domanda.

A giugno 2019, la FDA statunitense ha concesso l’approvazione accelerata a pembrolizumab per i soggetti con carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) metastatico con progressione della malattia su o dopo la chemioterapia a base di platino e almeno un’altra linea di terapia precedente, e la FDA ha approvato pembrolizumab per il trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo (HNSCC) ricorrente metastatico o non resecabile. Pembrolizumab è stato approvato per l’uso in combinazione con platino e fluorouracile (FU) per tutti i pazienti e come agente singolo per i pazienti i cui tumori esprimono PD-L1 (Combined Positive Score ≥1) come determinato da un test approvato dalla FDA. La FDA ha anche ampliato l’uso previsto per il kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx per includere l’uso come dispositivo diagnostico di accompagnamento per selezionare i pazienti con HNSCC per il trattamento con pembrolizumab come agente singolo.

A luglio 2019, la FDA ha approvato pembrolizumab per i pazienti con carcinoma a cellule squamose dell’esofago (ESCC) ricorrente, localmente avanzato o metastatico, i cui tumori esprimono PD-L1 (Combined Positive Score ≥10), come determinato da un test approvato dalla FDA, con progressione della malattia dopo una o più linee precedenti di terapia sistemica. La FDA ha anche approvato un nuovo uso per il kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx come dispositivo diagnostico di accompagnamento per la selezione dei pazienti per l’indicazione di cui sopra.

Nel giugno 2020, la FDA statunitense ha approvato pembrolizumab come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con tumori solidi non resecabili o metastatici ad alto carico mutazionale (TMB-H), come determinato da un test approvato dalla FDA, che sono progrediti dopo un trattamento precedente e che non hanno opzioni di trattamento alternative soddisfacenti.