Paraplegia Spastica Ereditaria

HSP causa la degenerazione delle estremità dei tratti corticospinali all’interno del midollo spinale. Le estremità delle fibre più lunghe, che riforniscono le estremità inferiori, sono colpite in misura molto maggiore rispetto alle fibre della parte superiore del corpo. Anche se una certa degenerazione delle fibre che riforniscono le braccia ha luogo comunemente, la maggior parte delle persone con HSP non ha sintomi nelle mani o nelle braccia.

L’alterato traffico delle membrane cellulari, più in particolare il trasporto assonale di macromolecole e organelli, è il meccanismo genetico meglio caratterizzato della HSP. Diverse proteine, come la spastina (SPG4) e l’atlastina-1 (SPG3A), che modellano le membrane del reticolo endoplasmatico o degli endosomi, sono note come tali candidati.

La disfunzione mitocondriale è il secondo processo che porta alle HSP. La paraplegina (SPG7) è un candidato per lo sviluppo di tale disfunzione. Fa parte della proteasi m-AAA, un complesso proteolitico dipendente dall’adenosina trifosfato (ATP) ̶ situato nella membrana interna mitocondriale, che controlla la qualità delle proteine e regola l’assemblaggio dei ribosomi.

Nella maggior parte dei casi di HSP, il problema principale può essere il disturbo delle estremità degli assoni lunghi, con poca o nessuna perdita di mielina e nessuna mielina anormale. Un raro tipo di HSP X-linked, tuttavia, è stato associato a una mutazione del gene della proteina mielinica. I pazienti con questa forma di HSP mostrano generalmente prove di anomalie della mielina, che sono note per influenzare la funzione degli assoni. Anche se i geni coinvolti nella mielinizzazione del sistema nervoso centrale (SNC) sono meno probabili di essere coinvolti nella HSP rispetto a quelli associati alla stabilità assonale, questi geni devono essere considerati.

Uno studio di Agosta et al ha suggerito che i vari disturbi neurologici designati come HSP condividono una cascata neurodegenerativa comune. La risonanza magnetica (MRI) ha rivelato che nei pazienti con diversi quadri clinici, esisteva un coinvolgimento simile per le vie della materia bianca motoria, associativa e cerebellare e per il midollo cervicale, in relazione ai controlli sani.

Genetica

Al momento sono stati identificati più di 80 loci genetici. Ci sono famiglie con pazienti autosomici dominanti e con pazienti autosomici recessivi e sporadici. In un rapporto sulla HSP in Giappone, Koh et al ha dichiarato che i geni causali non potevano essere trovati nel 35% dei pazienti autosomici dominanti o nel 52% dei pazienti autosomici recessivi e sporadici.

La maggior parte dei casi di HSP pura sono autosomici dominanti, mentre le forme complicate tendono ad essere autosomiche recessive. Per quanto riguarda la HSP pura, autosomica dominante, SPG4, SPG3A e SPG6 rappresentano il 70-80% delle famiglie.

SPG4 HSP è la singola HSP ereditata in modo dominante più comune, rappresentando circa il 40% di tali casi. Hazan e colleghi hanno scoperto che le mutazioni in un nuovo gene designato SPG4 (proteina, spastina) sono la causa di questo disturbo. Approfondimenti sul fenotipo SPG4 e sulla funzione della spastina possono fornire informazioni utili relative alle ipotesi di degenerazione assonale in SPG4 HSP, come l’instabilità citoscheletrica diretta, la distribuzione mitocondriale anormale e altre conseguenze del trasporto assonale anormale.

Un secondo HSP autosomico dominante (SPG3A) mostra un linkage alla banda 14q11-q21 e rappresenta circa il 10% dei casi. Anche questa è una HSP pura. I sintomi di solito iniziano nella prima infanzia e sono spesso non progressivi. Il test genetico per SPG3A è disponibile in commercio.

Una terza HSP autosomica dominante, SPG6, mostra un linkage alla banda 15q11.1. I sintomi iniziano nella tarda adolescenza. Questa parentela contiene un numero di membri affetti che hanno sviluppato una disabilità più grave rispetto alle tipiche famiglie HSP con altri collegamenti. La penetranza è dipendente dall’età e alta. Altri geni coinvolti nelle HSP autosomiche dominanti sono SPG8, SPG10, SPG13, SPG31 e SPG33.

SPG5, SPG7 e SPG11 sono coinvolti nelle HSP autosomiche recessive. Una famiglia con HSP pura ha dimostrato un linkage alla banda 8q12-q13 (SPG5 HSP). SPG7 HSP è stato collegato a mutazioni nel gene che codifica per la paraplegina e rappresenta circa il 5% delle HSP autosomiche recessive. Questo tipo di mutazione produce fenotipi HSP puri e complicati. Le mutazioni nel gene provocano un’alterazione della fosforilazione ossidativa.

SPG11 HSP, che è caratterizzata da un corpo calloso sottile, è una forma clinicamente distinta che include il deterioramento cognitivo e gravi neuropatie assonali. Uno studio di Faber et al ha indicato che in SPG11 HSP, esiste una vulnerabilità neuronale selettiva, con un coinvolgimento della materia bianca precoce e diffuso e una successiva degenerazione della materia grigia limitata ma progressiva.

X-linked HSP è complesso ma raro, e il confine tra sindromi HSP pure e complicate è sfumato. SPG1 HSP è legata a mutazioni nel gene per la molecola di adesione cellulare L1 (L1CAM); queste mutazioni sono associate a idrocefalo, spasticità, atassia, ritardo mentale e pollici adduttori.

SPG2 HSP è legata a una mutazione di duplicazione nel gene per la proteolipide, che si trova sulla banda Xq21-q22. Le mutazioni in questo gene sono anche legate alla HSP complicata X-linked e alla sindrome dismielinizzante Pelizaeus-Merzbacher. È stata descritta un’altra rara forma X-linked di HSP (associata a SPG16). Gli individui affetti hanno tetraplegia, afasia motoria, visione ridotta, lieve ritardo mentale e disturbi sfinterici.

Correlazioni preliminari genotipo-fenotipo

Con l’identificazione dei loci HSP sul cromosoma X e 2p, 8q, 14q, 15q, e 16q, un confronto dei fenotipi è possibile nelle famiglie in cui il disturbo è legato a uno di questi loci, così come nelle famiglie HSP in cui questi loci sono esclusi.

Finora, tipi geneticamente diversi di HSP autosomica dominante (quelli legati a 2p, 14q e 15q) sembrano essere clinicamente ed elettrofisiologicamente simili. Questa osservazione suggerisce che i diversi prodotti genici anormali possono interagire in una cascata biochimica comune che risulta in modelli simili di degenerazione neuronale.

Il disordine può essere più grave nella parentela legata a 15q che in quelle legate a 14q. In uno studio sulla parentela con la malattia legata a 14q, solo 1 paziente aveva bisogno di una sedia a rotelle. Al contrario, 9 dei pazienti affetti in un kindred HSP legato a 15q hanno avuto bisogno di una sedia a rotelle (per alcuni pazienti, il bisogno è iniziato nei loro 40 anni).

Kindreds con autosomal dominant HSP legato a 2p hanno esposto (1) il prototipo adolescente o adulto-insorgenza, forma progressiva e (2) il meno comune infanzia-insorgenza, relativamente forma non progressiva. Le variazioni significative nell’età dei pazienti all’esordio dei sintomi e il grado di progressione in questi gruppi indicano che il fenotipo completo è influenzato da diverse mutazioni nello stesso gene o dagli effetti dei geni modificatori.