Modafinil

Modafinil

Modafinil (Provigil) è stato sviluppato nei primi anni 90 ed è stato approvato per l’uso negli Stati Uniti nel 1998. Da allora, è diventato il farmaco più prescritto per il trattamento dell’eccessiva sonnolenza diurna. Armodafinil (Nuvigil) è l’enantiomero a più lunga emivita del modafinil. Una ragione del successo del modafinil è la sua mancanza di effetti collaterali negativi che sono comuni con altri farmaci usati per trattare la sonnolenza eccessiva. Per esempio, a differenza delle anfetamine, il modafinil non induce effetti simpaticomimetici, non causa rimbalzo del sonno e ha una bassa responsabilità di abuso. Anche se è stato dimostrato che il modafinil era in grado di influenzare l’umore negli esseri umani, non sembra possedere alcun potenziale di dipendenza in individui ingenui. È stato suggerito da studi con modelli animali che il modafinil potrebbe avere effetti di rinforzo in individui con esperienza di cocaina. Tuttavia, gli effetti di rinforzo e di stimolo discriminativo del modafinil hanno richiesto dosi molto elevate (fino a 256 mg kg-1 intraperitoneale nei ratti), e il modafinil era oltre 200 volte meno potente della d-anfetamina.

Pertanto, il modafinil è diventato un farmaco di prima linea per promuovere la veglia e un’utile alternativa terapeutica ai farmaci psicostimolanti per l’eccessiva sonnolenza diurna. In diversi studi per la narcolessia, il modafinil ha diminuito la sonnolenza diurna senza influenzare la sonnolenza notturna, e quando è stato testato per il disturbo del sonno da lavoro a turni, ha aumentato la latenza del sonno durante i turni di notte. Il modafinil è anche ben tollerato dai pazienti che hanno sonnolenza secondaria ad altre condizioni o malattie. Nessun effetto collaterale evidente è stato osservato nella gamma usuale di uso e prescrizione di modafinil (200 mg giorno-1), portando diversi autori a suggerire ai pazienti di passare al modafinil da psicostimolanti come il metilfenidato.

È stato dimostrato che il modafinil ha prolungato la veglia in diverse specie, apparentemente senza eccitazione comportamentale associata, e il suo effetto di veglia non è seguito da alcun rimbalzo di sonno evidente nei gatti. Negli esseri umani, il modafinil è efficiente e ben tollerato, senza alcuna prova di sviluppo di tolleranza durante 40 settimane di trattamento. Tuttavia, il modafinil ha dimostrato di aumentare le prestazioni e la vigilanza ad un livello simile a quello della caffeina durante la privazione del sonno, portando alla conclusione che il modafinil non sembra offrire vantaggi rispetto alla caffeina (che è più facilmente disponibile e meno costosa) per migliorare le prestazioni e la vigilanza durante la perdita di sonno in adulti altrimenti normali e sani. Inoltre, ci sono prove di miglioramenti in vari aspetti della funzione esecutiva dopo il trattamento con modafinil. Questi risultati potrebbero essere legati a specifici effetti procognitivi del farmaco o potrebbero essere secondari al miglioramento della vigilanza.

Il meccanismo d’azione di promozione della veglia del modafinil rimane incerto, nonostante i numerosi rapporti della sua azione neurofarmacologica nel cervello. La promozione della veglia mediata dal modafinil è stata inizialmente riportata come il risultato della stimolazione degli α1-adrenocettori centrali, ma studi successivi hanno collegato i suoi effetti stimolanti all’attivazione selettiva delle vie ipotalamo-corticali coinvolte nella regolazione fisiologica del sonno e della veglia. Il modafinil non è un agonista diretto o indiretto dei recettori della dopamina. I primi rapporti hanno sottolineato la sua bassa affinità per i siti di ricaptazione della dopamina e l’assenza di interazioni con il sistema della dopamina. Per esempio, è stato dimostrato che l’antagonista della dopamina D1/D2, l’aloperidolo, non ha bloccato l’effetto di eccitazione del modafinil, mentre ha costantemente diminuito l’aumento della veglia indotto dall’anfetamina. Poiché l’eccitazione prodotta dal modafinil è stata bloccata dagli antagonisti dei recettori α1 e β-adrenergici, e poiché il modafinil ha influenzato l’accensione dei neuroni noradrenergici del locus coeruleus, è stato suggerito che gli effetti di eccitazione del modafinil potrebbero essere legati all’aumento della neurotrasmissione noradrenergica, possibilmente attraverso il legame al trasportatore della noradrenalina. È importante notare che, mentre l’anfetamina e il metilfenidato attivano i neuroni principalmente nella corteccia e nello striato, la veglia indotta dal modafinil è associata principalmente all’immunoreattività c-fos nell’ipotalamo anteriore, confermando che il modafinil molto probabilmente induce la veglia attraverso meccanismi distinti da quelli dell’anfetamina e del metilfenidato. Un altro studio che coinvolge l’etichettatura c-fos in ratti trattati con modafinil ha evidenziato l’attivazione Fos nel nucleo tuberomammillare e neuroni ipocretina/orexina dell’area perifornica (e in misura minore, nel nucleo centrale dell’amigdala, striato e corteccia cingolata). Questa osservazione suggerisce che il modafinil può esercitare i suoi effetti stimolanti attraverso l’attivazione di queste due regioni implicate nella promozione della veglia normale. Tuttavia, sembra difficile difendere l’ipotesi che il modafinil promuova efficacemente la veglia solo attraverso l’attivazione del sistema ipocretina/orexina poiché i pazienti narcolettici mostrano una drastica riduzione dell’ipocretina-1 nel liquido cerebrospinale (CSF) e del numero di neuroni ipocretina. L’osservazione più sorprendente per quanto riguarda il meccanismo d’azione del modafinil è stato ottenuto con topi knockout DAT. È stato infatti riportato recentemente che sia i composti simili alle anfetamine che il modafinil richiedono il DAT per esercitare i loro effetti di promozione della veglia. Questa osservazione cruciale solleva questioni critiche riguardo all’assenza di interazioni tra il modafinil e il sistema dopaminergico che è stato a lungo sostenuto, e suggerisce che il modafinil potrebbe non indurre la veglia con meccanismi significativamente distinti da quelli dell’anfetamina.

In conclusione, il modafinil è un farmaco di promozione della veglia sempre più popolare usato per il trattamento della narcolessia grazie al suo profilo di sicurezza e al fatto che non sono stati riportati effetti collaterali evidenti. Il vantaggio principale del modafinil rispetto agli stimolanti simili alle anfetamine è che il composto non possiede alcun potenziale di dipendenza, anche se ci sono prove crescenti che dimostrano che il suo meccanismo d’azione nel cervello può coinvolgere più di un’interazione con qualche componente del sistema dopaminergico di quanto si sia pensato nell’ultimo decennio.