Malattia di Madelung – progressiva, eccessiva e simmetrica deposizione di tessuto adiposo nello strato sottocutaneo: case report e revisione della letteratura

Introduzione

La malattia di Madelung è nota anche come lipomatosi simmetrica multipla (MSL), lipomatosi simmetrica benigna (BSL) e sindrome di Launois-Bensaude.1-3 È una malattia rara caratterizzata da un accumulo progressivo, eccessivo e simmetrico di tessuto adiposo nello strato sottocutaneo, che conferisce ai pazienti un aspetto particolare.1,2,4,5 Enzi6 distingue due tipi di lipomatosi (Figura 1).

Figura 1 Malattia di Madelung: divisione basata sull’area di accumulo di tessuto adiposo. Note: (A) Tipo 1: l’accumulo di tessuto adiposo crea il cosiddetto colletto di Madelung e dà alla figura un aspetto pseudoatletico. (B) Tipo 2: la silhouette del paziente ricorda la semplice obesità.

Un’altra classificazione distingue tre tipi di malattia.7 Il primo è caratterizzato dalla localizzazione cervicale dominante del grasso in eccesso; per il secondo tipo, l’aspetto pseudoatletico è considerato caratteristico, mentre nel terzo tipo – ginecologico – i cambiamenti sono localizzati nella zona dell’addome e delle anche.7,8 Indipendentemente dal tipo di malattia, raramente c’è un accumulo di grasso intorno alla laringe, al mediastino e agli arti distali.9,10 I cambiamenti descritti sono indolori, ma possono portare a ripercussioni sfavorevoli, spesso gravi.4,10 I pazienti possono sviluppare disfagia, disfonia e sindrome da apnea del sonno. Ci possono essere difficoltà di respirazione e mobilità limitata del collo. Nei pazienti si osserva spesso una polineuropatia. Si tratta di una neuropatia motoria, sensoriale e autonoma generalizzata non direttamente collegata alla localizzazione della massa grassa.1,2,5,11 Un’altra conseguenza indiretta della malattia è la comparsa di disturbi depressivi nei pazienti, derivanti dal modo in cui percepiscono se stessi sullo sfondo dei cambiamenti di aspetto emergenti.7

Il morbo di Madelung colpisce più spesso gli uomini – il rapporto tra uomini e donne varia da 15/1 a 30/1 – e viene solitamente diagnosticato tra i 30 e i 70 anni di età.1,4,12-14 La maggior parte dei casi della malattia sono riportati nella regione mediterranea – l’incidenza in Italia è stata riportata come 1 su 25.000 uomini.1,4,5,9,15 Al contrario, nella popolazione asiatica, questa malattia è estremamente rara.1,9 Nella maggior parte dei casi, la malattia viene diagnosticata in uomini nella quarta e quinta decade di vita che consumano cronicamente maggiori quantità di alcol, specialmente sotto forma di vino rosso.5,10,16 Inoltre, il 90% dei pazienti ha anche una cirrosi epatica secondaria.4,7 Il fenotipo più frequentemente diagnosticato della malattia è di tipo 1, con un deposito di grasso dominante intorno al collo.13,14,16

Rapporto del caso

Si è presentato in clinica un uomo di 53 anni con deformità della parte superiore del corpo, una mobilità del collo fortemente limitata e un indebolimento dei muscoli delle spalle e degli arti superiori. Il paziente aveva numerose masse di grasso sottocutaneo rotonde, chiaramente limitate, che sporgevano sopra la superficie del corpo. Questi cambiamenti erano disposti simmetricamente sul collo, sulle spalle, sulla parte superiore del tronco e sulla parte prossimale degli arti superiori. Il paziente aveva un aspetto pseudoatletico, e il tessuto adiposo intorno al collo formava un tipico “colletto di Madelung”. In un’intervista, il paziente ha ammesso di aver abusato di alcol per 39 anni. Tuttavia, 9 mesi prima, è stato sottoposto a test, sulla base dei quali gli è stata diagnosticata una cirrosi epatica scompensata indotta dall’alcol. Al momento del ricovero, l’indice di massa corporea (BMI) del paziente calcolato era di 24,7 kg/m2, con una circonferenza della vita di 81 cm. Al paziente non è stato diagnosticato il sovrappeso o l’obesità, e i test biochimici non hanno mostrato disturbi nei parametri lipidici o di coagulazione. Tuttavia, è stato notato che la ginecomastia, le anomalie muscolari degli arti e l’epatosplenomegalia si sono verificate nell’uomo esaminato. Gli esami di laboratorio hanno mostrato i seguenti disturbi: anemia ipocromica (emoglobina 11 g/dL, conta dei globuli rossi 3.900 × 106/mL) neutropenia (1,3×103/µL), trombocitopenia (100×103/µL), e enzimi epatici (AST: 130 U/L e ALT: 90 U/L) e pancreatici (lipasi: 170 U/L e amilasi: 140 U/L) leggermente elevati. Le immagini del paziente con le deformità descritte sono mostrate nella Figura 2.

Figura 2 Paziente con malattia di Madelung.

Il workup endocrino ha mostrato anomalie. L’iperestrogenismo è stato confermato con livelli di testosterone normali e livelli di deidroepiandrosterone solfato (DHEA-S) diminuiti. Alla paziente è stato diagnosticato il diabete di tipo 2 sulla base di un test di tolleranza al glucosio orale. I risultati di altri parametri testati, cioè insulina, C-peptide e ormoni tiroidei, erano entro i valori di riferimento. Infine, al paziente è stato diagnosticato un raro disturbo di proliferazione del grasso, chiamato malattia di Madelung. Si è scoperto che il fenotipo della malattia presentato dall’uomo corrisponde al tipo 1 secondo la classificazione Enzi6. Il paziente è stato sottoposto a una tomografia computerizzata per visualizzare la struttura delle lesioni e determinare la loro localizzazione. Lo studio ha anche permesso di determinare il grado di penetrazione delle masse di grasso nelle strutture più profonde. Sulla base dell’anamnesi, dello stato clinico e degli esami, è stato deciso di qualificare il paziente per il trattamento chirurgico. È stata eseguita la resezione chirurgica del tessuto adiposo in eccesso. Nel periodo postoperatorio, non ci sono state complicazioni e il benessere del paziente è stato valutato come buono. Il paziente è rimasto sotto osservazione per 3 anni senza recidive.

Discussione

Il morbo di Madelung è stato descritto per la prima volta nel 1846 da Brodie17 e poi, nel 1888, è stato descritto anche da Madelung.18 Nel 1898, i medici francesi Launois e Bensaude19 hanno pubblicato le caratteristiche di questa malattia su un gruppo di 65 pazienti. Secondo i dati del 2012, ci sono >270 casi di malattia di Madelung in letteratura.20 Chen et al21 hanno riassunto i dati clinici dei casi descritti in letteratura negli anni 2000-2015 (Tabella 1).

Tabella 1 Riassunto dei dati clinici di 41 fonti della letteratura sulla malattia di Madelung dal 2000 al 2015, con materiale completo sul trattamento

La malattia di Madelung rimane un disturbo di eziologia inspiegabile e patogenesi non chiara.1 La distribuzione e il tipo di adipociti nei pazienti con la malattia di Madelung assomigliano al tessuto adiposo bruno (BAT) dei neonati.5,8,11 Nei pazienti, invece di aumentare le dimensioni delle cellule adipose esistenti, ne compaiono di nuove.7 I risultati di uno studio a lungo termine, in cui sono stati osservati 7 pazienti per un periodo di 12 anni, confermano l’ipotesi che i lipomi formati nel corso della malattia siano il risultato di disturbi mitocondriali del BAT.12,22 Altri autori indicano anche che i disturbi di proliferazione e differenziazione delle cellule del BAT umano sono alla base della malattia descritta.1,4,10

Ci sono studi che rivelano la relazione della malattia di Madelung con il diabete, l’iperlipidemia, l’ipertensione o le malattie epatiche. Tuttavia, l’influenza del grasso corporeo in eccesso sul metabolismo del corpo è ancora in discussione.1 Indipendentemente da questo, le persone con la malattia di Madelung hanno spesso la coesistenza di altri disturbi (Figura 3).

Figura 3 Disturbi spesso co-occorrenti con la malattia di Madelung. Note: Dati da questi studi.2,4,9,16,23

Questo è confermato dal caso descritto, in cui il paziente mostra la comparsa di diabete, epatosplenomegalia, cirrosi e ginecomastia contemporaneamente alla malattia di Madelung. Oltre a questi disturbi, nell’85% circa dei pazienti con la malattia di Madelung si osserva anche una polineuropatia sensoriale, motoria e autonoma.9,12

Uno dei principali fattori di sviluppo di questa malattia è l’abuso di alcol. L’alcol influenza negativamente i processi enzimatici nei mitocondri e interrompe la lipolisi adrenergica – può essere un cofattore che induce un cambiamento nel numero e nella funzione dei recettori β-adrenergici. È probabile che l’abuso di alcol sia la causa dell’accumulo incontrollato di tessuto adiposo in varie parti del corpo.3,7,11 Il caso descritto presenta anche una lunga storia di consumo di quantità eccessive di alcol. La letteratura descrive solo pochi casi di malattia di Madelung senza alcol nella dieta del paziente.24 Altri possibili fattori di rischio includono l’abuso di nicotina, disturbi metabolici e tumori maligni.4

Molto probabilmente, esiste una predisposizione genetica basata sull’eredità matrilineare.1,2,4,9 Si riconosce che la malattia può essere ereditata in modo autosomico dominante con penetrazione variabile del DNA mitocondriale.3,8,10,12

Le scoperte archeologiche suggeriscono che ci può essere una tendenza ereditaria per la malattia di Madelung – perpetuata per secoli – tra la popolazione dei popoli che vivono nel Mediterraneo. Questo può essere testimoniato da una statua conosciuta come il guerriero di Capestrano del VI secolo a.C. e scoperta in Italia. Presenta una figura impressionante con un aspetto somatico unico, caratterizzato da grandi fianchi e spalle larghe. La silhouette del guerriero di Capestrano è molto simile all’aspetto di un paziente con la malattia di Madelung. Questa convergenza può essere accidentale e può anche indicare la base genetica della comparsa di questa malattia.25

In letteratura è stato descritto un caso di malattia di Madelung familiare in fratelli, cioè una donna di 41 anni e suo fratello di 36 anni. Negli studi molecolari, l’esistenza di mutazioni nel gene codificante la lipasi è stata dimostrata in entrambi i pazienti.26 Negli studi condotti finora, la malattia di Madelung è associata a mutazioni puntiformi nel DNA mitocondriale, i cui geni sono importanti nella regolazione dei processi della via lipolitica.1,22 È stata anche stabilita una relazione tra la malattia descritta e la comparsa di epilessia mioclonica e brandelli di fibre rosse.1 Nei muscoli dei pazienti con la malattia di Madelung, si trova spesso la comparsa di fibre rosse radianti, che indica una disfunzione mitocondriale con ridotta attività del citocromo c ossidasi.2,10,11

Il difetto locale della lipolisi indotta dalla catecolamina, i difetti degli adrenocettori surrenali e la riduzione dell’ossido nitrico sintasi inducibile (iNOS) sono cause potenziali della malattia di Madelung. L’implicazione di questi processi è un aumento dell’adipogenesi.1,3,9,10 Inoltre, studi molecolari condotti di recente utilizzando il sequenziamento di prossima generazione hanno anche dimostrato l’esistenza di geni geneticamente diversi nei pazienti con malattia di Madelung rispetto ai controlli sani.1

La diagnosi della malattia di Madelung si basa sull’anamnesi, sull’aspetto clinico del paziente e sui risultati degli esami di imaging (Figura 4).

Figura 4 Esami utilizzati nella diagnosi della malattia di Madelung. Note: Dati da questi studi.1,9,13,20

La malattia deve essere differenziata dall’obesità patologica, dalla sindrome di Cushing, dalla malattia delle ghiandole salivari, dal linfoma, dalla sindrome di Froelich, dall’angiolipomatosi, dal liposarcoma mixoide, dai lipomi incapsulati, dalla neurofibromatosi e dalla lipomatosi in pazienti infettati dall’HIV.4,12 La malattia progredisce rapidamente nei primi anni, dopo di che la progressione di solito rallenta o la dimensione della massa di tessuto adiposo creata si stabilizza.3,8

L’approccio terapeutico nella malattia di Madelung è ridotto al trattamento palliativo, che comprende la resezione chirurgica del tessuto adiposo, la liposuzione o la lipolisi per iniezione.1-4 Sembra ragionevole correggere i disturbi metabolici e il sovrappeso.3 L’astinenza dall’alcol e la perdita di peso possono essere utili per controllare la malattia, ma non garantiscono l’inibizione della sua progressione.1,3,16 Le procedure chirurgiche richiedono molto tempo – spesso divise in diverse fasi – a causa del volume della massa grassa, così come la loro diffusione e infiltrazione nei tessuti vicini.3,4 La chirurgia convenzionale è raccomandata, specialmente nelle regioni fortemente vascolarizzate e innervate, così come nella violazione della pervietà delle vie aeree e dell’esofago.3,13 L’efficacia del trattamento chirurgico o della liposuzione è limitata.1,14 Si stima che quasi il 63% dei pazienti sperimenta una recidiva dopo la resezione chirurgica del tessuto adiposo, mentre nel caso della liposuzione, fino al 95% dei pazienti sperimenta una recidiva.1,8,16 Dopo la lipolisi per iniezione si formano fibrosi e aderenze. Questo impedisce il trattamento chirurgico o la liposuzione nella recidiva delle lesioni.11 Nonostante le frequenti recidive, gli effetti funzionali ed estetici ottenuti nel trattamento chirurgico possono essere soddisfacenti.4 Purtroppo, nessuna farmacoterapia efficace è stata sviluppata finora nel trattamento della malattia di Madelung. L’uso del salbutamolo per stimolare adrenergicamente la lipolisi e quindi inibire la progressione della malattia in studi clinici più grandi non ha mostrato l’effetto atteso.8,12,16

Conclusione

La malattia di Madelung – oltre all’essenziale accumulo eccessivo di tessuto adiposo – è caratterizzata dalla comparsa di numerosi disturbi metabolici. In letteratura, gli autori descrivono la coesistenza, tra gli altri, di disturbi carboidratici, lipidici o ormonali insieme al disturbo in questione. La diagnosi di diabete e i livelli anormali di ormoni sessuali nel caso presentato ne sono la conferma.

Il caso descritto conferma anche il ruolo del consumo eccessivo di alcol nella patogenesi della malattia. Al contrario, l’alterazione della funzione epatica – presente nella maggior parte dei pazienti con malattia di Madelung – può avere un impatto maggiore sulle anomalie metaboliche rispetto alla sola patologia del tessuto adiposo.

La malattia di Madelung è raramente diagnosticata, il che può non essere necessariamente dovuto alla bassa incidenza di questa malattia ma può essere associato alle difficoltà diagnostiche e terapeutiche, nonché alla disponibilità di pochi rapporti in letteratura, spesso relativi a casi individuali.

Consenso alla pubblicazione

Il paziente ha fornito il consenso informato scritto per la pubblicazione dei dettagli clinici e delle immagini.

Disclosure

Gli autori non riportano conflitti di interesse in questo lavoro.