Lo sviluppo del vaccino contro il Norovirus accelera dopo il successo contro il rotavirus

Edizione: Settembre 2019

Di Caitlyn Stulpin

Fonte/Disclosures

Pubblicato da:

Disclosures: Burke, Giersing, Hall e Shane non riportano alcuna divulgazione finanziaria rilevante. O’Ryan riferisce di aver ricevuto finanziamenti per studi epidemiologici e consulenze sulle malattie diarroiche da Takeda vaccines.

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Norovirus è diventato la causa principale di gastroenterite acuta medicalmente assistita nei paesi con programmi nazionali di vaccinazione contro il rotavirus, compresi gli Stati Uniti, ed è una causa comune di epidemie in tutto il mondo. Non c’è ancora un vaccino autorizzato contro il norovirus, ma ci sono candidati promettenti in cantiere, hanno detto gli esperti, e i ricercatori stanno lavorando per definire quali genotipi e popolazioni a cui rivolgersi.

“Si stima che il norovirus causi un caso di gastroenterite su cinque. L’ultima – e davvero la prima – stima dell’OMS era di 685 milioni di casi ogni anno”, ha detto a Infectious Disease News Aron J. Hall, DVM, MSPH, capo del team di epidemiologia del norovirus nella divisione di malattie virali del CDC. “Questo peso colpisce in modo sproporzionato i bambini sotto i 5 anni e le persone nei paesi in via di sviluppo. In termini di costi economici, 60 miliardi di dollari in tutto il mondo a causa dei costi sanitari e della perdita di produttività. Quindi, è piuttosto un impatto enorme in termini di morbilità, mortalità e costi.”

Infectious Disease News ha parlato con Hall e altri esperti circa l’onere del norovirus, i candidati vaccino facendo la loro strada attraverso la pipeline e ciò che può essere fatto per prevenire il norovirus mentre le prove del vaccino sono in attesa.

“Un virus democratico”

Dei quasi 700 milioni di casi di norovirus che si verificano ogni anno, circa 200 milioni – tra cui 50.000 morti – sono nei bambini di età inferiore ai 5 anni, che vivono soprattutto nei paesi in via di sviluppo, secondo il CDC. Tuttavia, il norovirus è un problema significativo sia nei paesi a basso reddito che in quelli ad alto reddito. Hall ha detto che non discrimina.

“Colpisce tutti attraverso lo spettro di età e diversi livelli socioeconomici a livello globale. Lo consideriamo un virus democratico – che colpisce sia i paesi in via di sviluppo che quelli sviluppati”, ha detto.

Secondo Hall, poiché i bambini piccoli sono immunologicamente ingenui, sono più suscettibili all’infezione. Inoltre, ha detto che i bambini di età inferiore ai 5 anni hanno più contatto con le persone, in particolare altri bambini che probabilmente hanno meno efficaci abitudini di igiene delle mani rispetto agli adulti, dando loro una maggiore possibilità di esposizione.

Guardando strettamente l’onere negli Stati Uniti, norovirus causa tra 19 milioni e 21 milioni di casi di gastroenterite acuta e contribuisce a 56.000 a 71.000 ricoveri e 570 a 800 morti ogni anno, secondo il CDC. Come per il carico mondiale, questi casi e morti si verificano soprattutto tra i bambini piccoli e gli anziani.

Inoltre, il norovirus è la causa principale di malattie di origine alimentare negli Stati Uniti, causando il 58% delle malattie di origine alimentare con cause note e costando circa 2 miliardi di dollari in produttività persa e spese sanitarie.

Il virus è altamente contagioso e in genere si diffonde attraverso il contatto diretto con una persona infetta, consumando cibo o acqua contaminati o dopo aver toccato superfici contaminate. I focolai sono spesso segnalati in ristoranti, scuole e navi da crociera, ma sono più comuni nelle strutture sanitarie, secondo il CDC.

Oltre ai soliti modi in cui il norovirus si diffonde, un recente studio pubblicato in Clinical Infectious Diseases ha stabilito il vomito come fonte principale di focolai di norovirus trasportati dall’aria nelle strutture sanitarie. Malin Alsved, MSc, uno studente di dottorato nella divisione di ergonomia e tecnologia degli aerosol all’Università di Lund in Svezia, e colleghi hanno studiato le associazioni tra i sintomi della gastroenterite e la presenza di norovirus nell’aria, così come la dimensione delle particelle portatrici di norovirus, un indicatore importante di quanto tempo possono rimanere nell’aria e quanto facilmente vengono inalate.

Secondo lo studio, il 24% dei campioni d’aria di 10 dei 26 pazienti è risultato positivo al norovirus RNA, tutti raccolti durante i focolai, o prima di un focolaio successivo. I ricercatori hanno riportato una forte associazione tra RNA di norovirus trasportato dall’aria e un periodo di tempo più breve dall’ultimo episodio di vomito (OR = 8,1; P = 0,04 entro 3 ore dall’ultimo episodio), con una concentrazione di norovirus trasportato dall’aria che va da 5 a 215 copie/m3, secondo lo studio.

Sviluppo del vaccino

Il rotavirus è stato storicamente la principale causa di diarrea pediatrica in tutto il mondo, motivo per cui è stato identificato presto come un obiettivo chiave per lo sviluppo del vaccino, ha detto Hall. In seguito allo sviluppo di vaccini efficaci, l’onere del rotavirus è stato ridotto, dimostrando ciò che potrebbe essere possibile con un vaccino efficace contro il norovirus.

In uno studio pubblicato nel 2018, Christopher Troeger, MPH, dell’Institute for Health Metrics and Evaluation di Seattle, e colleghi hanno stimato che, a livello globale, la vaccinazione contro il rotavirus ha evitato circa 28.000 morti nei bambini di età inferiore ai 5 anni nel 2016. Hanno stimato che circa 83.200 bambini in più avrebbero potuto essere salvati se la copertura completa del vaccino fosse stata raggiunta quell’anno.

Un altro studio di Casey L. McAtee, MD, dal dipartimento di pediatria del Baylor College of Medicine, e colleghi ha esaminato l’onere di norovirus e rotavirus nei bambini dopo l’introduzione del vaccino rotavirus in Bolivia analizzando i campioni di feci 206 bambini con gastroenterite acuta e 71 senza la malattia. Dei 201 campioni di bambini con gastroenterite acuta, 69 (34,3%) sono risultati positivi al norovirus, 38 (18,9%) al rotavirus e 9 (4,5%) a entrambi. Tra i neonati, il norovirus è stato rilevato a quasi tre volte il tasso di rotavirus, presente in 34 (42.5%) e 12 (15%) campioni, rispettivamente, con tre (3.8%) coinfezioni. Gli autori hanno concluso che questi risultati evidenziano l’importanza delle infezioni da norovirus insieme alle infezioni da rotavirus nel mondo in via di sviluppo dopo la vaccinazione rotavirus.

Uno studio condotto in Quebec ha mostrato risultati simili in quanto il norovirus è diventato più prevalente del rotavirus nei casi di gastroenterite pediatrica. Secondo Carolina Quach, MD, MSc, co-direttore del Centro Studi Vaccini presso il McGill University Health Centre, e colleghi, la sorveglianza della gastroenterite acuta è iniziata tra i bambini di età compresa tra 8 settimane e 3 anni testando campioni di feci per rotavirus, norovirus e sapovirus. I risultati hanno mostrato che il 20,4% (95% CI, 16,5%-24,3%) dei pazienti è risultato positivo al rotavirus, e il 25,5% (95% CI, 21,3%-29,8%) aveva il norovirus. Da giugno 2012 a maggio 2013, subito dopo l’introduzione di un programma di vaccinazione contro il rotavirus finanziato pubblicamente in Quebec, la prevalenza di rotavirus e norovirus era simile, ma da giugno 2013 a maggio 2014, la prevalenza del rotavirus era del 21,4% (95% CI, 14,3%-28,5%) inferiore a quella del norovirus. Secondo i ricercatori, l’apparente riduzione della prevalenza della gastroenterite associata al rotavirus era “non sorprendente, data l’efficacia del vaccino Rotarix (GlaxoSmithKline) e il successo del programma di vaccinazione infantile contro il rotavirus.”

L’emergere del Norovirus come prossima causa principale di diarrea pediatrica ha portato ad un’accelerazione nello sviluppo del vaccino, hanno indicato gli esperti.

“Alcuni patogeni sono più facili di altri per sviluppare un vaccino. Cominciamo con le malattie che hanno una chiara necessità e un percorso relativamente semplice per un vaccino”, ha detto Hall.

Secondo Birgitte Giersing, PhD, funzionario tecnico nel Dipartimento di Immunizzazione, Vaccini e Biologici dell’OMS, ci sono alcuni interessanti candidati vaccini contro il norovirus nella pipeline. Ha notato due in particolare, il più avanzato dei quali è stato testato in studi clinici in diverse popolazioni target, tra cui i bambini e gli anziani, anche se i risultati non sono ancora stati pubblicati. Ha aggiunto che se positivi, questi dati potrebbero rinvigorire gli sforzi di sviluppo del vaccino. Il secondo candidato, che è in fase di sviluppo iniziale, è un vaccino combinato contro norovirus e rotavirus. Giersing ha spiegato che l’introduzione di vaccini combinati è importante per i programmi di immunizzazione, anche se qualsiasi vaccino contro il norovirus sarebbe utile nei pazienti che potrebbero avere infezioni ricorrenti.

“Le persone possono essere infettate più volte nel corso della loro vita, quindi avere uno strumento come un vaccino per prevenire la malattia all’inizio della vita quando il risultato può essere molto più grave sarebbe molto utile”, ha detto Hall. Ha notato che nei paesi ad alto reddito, c’è una maggiore percezione della morbilità del norovirus rispetto alla mortalità, e nei paesi a basso e medio reddito, c’è meno consapevolezza e domanda di un vaccino, anche se questo è il luogo in cui è più necessario.

“I candidati clinici in sviluppo tendono ad essere orientati verso i mercati dei paesi ad alto reddito in prima istanza, perché questi offrono l’opportunità di un più rapido ritorno sugli investimenti. Purtroppo, c’è spesso un ritardo nella disponibilità dei vaccini per i paesi a basso reddito, anche se c’è un bisogno di salute pubblica per l’interesse in entrambi i paesi ad alto e basso reddito,” ha detto.

L’anno scorso, Miguel O’Ryan, MD, del Millennium Institute of Immunology and Immunotherapy presso l’Università del Cile, e colleghi hanno pubblicato un documento che delinea i candidati vaccino norovirus in cantiere. Hanno spiegato che lo sviluppo di un vaccino contro il norovirus ha “affrontato molte difficoltà, tra cui la diversità genetica/antigenica, la conoscenza limitata sull’immunologia del norovirus e il ciclo virale, la mancanza di una linea cellulare permissiva per la coltivazione e la mancanza di un modello animale ampiamente disponibile e di successo.”

“Lo sviluppo del vaccino per il norovirus – un virus che non possiamo facilmente coltivare in laboratorio – si basa sulla sintesi di particelle o sottoparticelle di virus antigenicamente rilevanti”, ha detto O’Ryan a Infectious Disease News.

Ha detto che un candidato vaccino inizialmente prodotto da una piccola azienda biofarmaceutica chiamata LigoCyte Pharmaceuticals e acquistato dopo studi preclinici e di fase I da Takeda Vaccines è il candidato più avanzato. Il vaccino, che comprende due particelle virus-simili sintetizzate di due genogruppi, GI e GII, è avanzato agli studi di fase 1-2 per valutare la sicurezza e gli schemi di dosaggio ottimali negli adulti (esercito americano) e nei bambini (Panama e Colombia).

“Uno studio di fase 2b che dimostra l’efficacia nei bambini dovrebbe avvenire nel 2020 e se ha successo dovrebbe essere seguito da un grande studio di fase 3 abbastanza presto dopo”, ha detto O’Ryan. “Ma l’implementazione di questi studi, che è complessa, dipende dalla pianificazione strategica dell’azienda.”

Potenziali obiettivi del vaccino

Un recente studio di Rachel M. Burke, PhD, MPH, un epidemiologo del Viral Gastroenteritis Branch del CDC, e colleghi ha analizzato i dati di sorveglianza nazionale e ha identificato il genotipo GII.4 del norovirus come un obiettivo particolarmente rilevante per i candidati vaccinali. Burke ha detto che i dati hanno mostrato che i vaccini dovrebbero anche indirizzarsi ai pazienti nelle strutture sanitarie.

Secondo il CDC, tre quarti dei focolai di norovirus si verificano in strutture di assistenza a lungo termine come le case di cura.

“Pochi dati sono stati disponibili per mostrare quali caratteristiche del focolaio – per esempio, ospite, virus o impostazione – possono essere associati con esiti gravi dalla malattia di norovirus,” Burke ha detto Infectious Disease News.

Nel loro studio, Burke e colleghi hanno analizzato i dati da due fonti di segnalazione volontaria – il National Outbreak Reporting System, che cattura le caratteristiche epidemiologiche dei casi di norovirus come età, impostazione del focolaio e risultato, e CaliciNet, che cattura i dati di laboratorio, compresi i genotipi del virus.

“Collegando queste due fonti di informazione, abbiamo un potente set di dati per esaminare ciò che potrebbe portare a esiti gravi dalla malattia da norovirus”, ha detto Burke.

Lo studio ha confermato che la maggior parte dei focolai – 62,8% (n = 2.353) – erano causati dal genotipo GII.4 e ha rivelato che questi focolai sono stati associati con le strutture sanitarie (OR = 3,94; 95% CI, 2,99-5,23), i mesi da novembre ad aprile (OR = 1,55; 95% CI, 1,24-1,93) e l’età avanzata, con almeno il 50% dei pazienti di età pari o superiore a 75 anni.

GII.4 focolai erano anche più probabilità di provocare esiti gravi (rapporto di tasso di ospedalizzazione = 1,54; 95% CI, 1,23-1,96; mortalità RR = 2,77; 95% CI, 1,04-5,78), Burke e colleghi hanno riferito.

Secondo Burke, i risultati dello studio suggeriscono che per il miglior impatto, qualsiasi futuro vaccino contro il norovirus dovrebbe proteggere dai virus GII.4 Secondo il CDC, i ceppi GII.17 e GII.2 hanno sostituito i ceppi GII.4 come ceppi di norovirus più comuni in diversi paesi asiatici negli ultimi anni. Questi nuovi ceppi emergenti, così come i ceppi emergenti GII.4, hanno contribuito all’aumento delle epidemie di norovirus in tutto il mondo.

Anche se si stanno facendo sforzi per determinare quali genotipi e gruppi sarebbero obiettivi primari per un vaccino contro il norovirus, gli esperti concordano che qualsiasi vaccino avrebbe un impatto positivo sul peso della malattia.

“Anche un vaccino moderatamente efficace potrebbe salvare migliaia di vite, prevenire milioni di malattie e risparmiare miliardi di dollari”, ha detto Hall. “C’è un enorme potenziale di impatto.”

In termini di pratica clinica, Andi L. Shane, MD, MPH, MSc, professore associato di pediatria e capo ad interim della divisione di malattie infettive pediatriche alla Emory University School of Medicine e al Children’s Healthcare di Atlanta, ha detto che l’impatto di un vaccino contro il norovirus sulla gastroenterite acuta sarebbe simile a quello dei vaccini contro il rotavirus, proteggendo non solo coloro che sono immunizzati ma anche i pazienti non vaccinati attraverso la protezione del gregge.

“Un vaccino efficace con un buon assorbimento ha il potenziale di ridurre notevolmente o addirittura eliminare le 50.000 morti infantili che si verificano ogni anno in contesti con risorse limitate e avrebbe un notevole impatto sui 200 milioni di infezioni pediatriche e i 685 milioni di infezioni registrate in tutto il mondo”, ha detto Shane.

Giersing ha detto che le domande chiave devono ancora trovare risposta.

“Penso che a tutti piacerebbe vedere un vaccino, soprattutto nei paesi a basso reddito”, ha detto Giersing. “Come verrebbe utilizzato è la chiave – al momento, la consegna intramuscolare iniettabile significherebbe dare un paio di dosi. Altre domande che devono essere comprese sono: quale sarebbe la domanda? Qual è la consapevolezza dei paesi sul norovirus in primo luogo? Vorrebbero incorporare questo nei loro programmi, se disponibile?”

Per ora, la prevenzione è la chiave

Secondo il CDC, il norovirus può essere trovato nel vomito o nelle feci prima della comparsa dei sintomi e può rimanere nelle feci per 2 settimane o più dopo la cessazione dei sintomi. Il CDC sottolinea la corretta igiene delle mani, soprattutto dopo aver usato il bagno o cambiato i pannolini, e sempre prima di mangiare, preparare o manipolare il cibo. I disinfettanti per le mani a base di alcol possono essere usati in aggiunta al lavaggio delle mani, ma i disinfettanti non sono efficaci come acqua e sapone e non dovrebbero essere usati indipendentemente per rimuovere le particelle di norovirus.

Inoltre, il CDC raccomanda di lavare accuratamente frutta e verdura prima di prepararle e mangiarle, così come di cucinare accuratamente ostriche e altri molluschi prima del consumo, facendo attenzione a pulire e disinfettare le superfici prima e dopo. Qualsiasi superficie o biancheria contaminata da vomito o feci dovrebbe essere immediatamente lavata e disinfettata per prevenire la diffusione del norovirus.

“Dobbiamo sottolineare ciò che possiamo fare ora per prevenire l’infezione – siamo fiduciosi per un vaccino, ma nel frattempo, la gente può concentrarsi sull’igiene delle mani, rimanendo a casa mentre è malata e la pulizia e la disinfezione ambientale”, ha detto Hall. “Il Norovirus è resistente e può persistere nell’ambiente, e queste sono cose che dovrebbero essere tenute a mente”. – di Caitlyn Stulpin

• Alsved M, et al. Clin Infect Dis. 2019;doi:10.1093/cid/ciz584.
• Burke RM, et al. J Infect Dis. 2018;doi:10.1093/infdis/jiy569.
• Doll MK, et al. Pediatr Infect Dis J. 2016;doi:10.1097/INF.00000000001077.
• Lucero Y, et al. Vaccine. 2018;doi:10.1016/j.vaccine.2017.06.043.
• McAtee CL, et al. Am J Trop Med Hyg. 2016;doi:10.4269/ajtmh.15-0203.
• Troeger C, et al. JAMA Pediatr. 2018;doi:10.1001/jamapediatrics.2018.1960.

• Per ulteriori informazioni:
• Rachel M. Burke, PhD, MPH, può essere raggiunta a [email protected].
• Birgitte Giersing, PhD, può essere raggiunta a [email protected].
• Aron Hall, DVM, MSPH, può essere raggiunto a [email protected].
• Miguel O’Ryan, MD, può essere raggiunto a [email protected].
• Andi L. Shane, MD, MPH, MSc, può essere raggiunto a [email protected].

Disclosures: Burke, Giersing, Hall e Shane non riportano alcuna divulgazione finanziaria rilevante. O’Ryan riferisce di aver ricevuto finanziamenti per studi epidemiologici e consulenze sulle malattie diarroiche da Takeda vaccines.