L’Elfo Mentale

I farmaci antipsicotici sono il primo porto di chiamata quando si tratta la schizofrenia, e i pazienti sono spesso mantenuti su questi farmaci per molti anni a causa della natura cronica della malattia. Il termine ‘antipsicotico’ è però un po’ un termine improprio. Nel linguaggio medico, questi farmaci sono più comunemente noti come antagonisti della dopamina. Questo perché il meccanismo principale di tutti gli antipsicotici è quello di bloccare certi tipi di recettori della dopamina nel cervello.

L’ipotesi della dopamina della schizofrenia afferma che l’eccesso di rilascio di dopamina nel percorso mesolimbico del cervello dà origine ai sintomi “positivi” della schizofrenia come le allucinazioni e i deliri (Carlsson & Lindqvist, 1963). Bloccando tali recettori, si dovrebbe ottenere una riduzione dei sintomi.

Sebbene questa non sia l’unica ipotesi di spicco della schizofrenia, è la più consolidata, con un recente studio di genetica che le ha dato peso, trovando una variante in un gene dei recettori della dopamina comune nella schizofrenia. Tuttavia, mettendo da parte la potenziale efficacia degli antipsicotici in generale, che dire dell’efficacia relativa di un antipsicotico rispetto ad un altro?

Antipsicotici per la schizofrenia

È importante sapere che gli antipsicotici sono divisi in diversi gruppi:

• “Tipici” o antipsicotici di prima generazione
• “Atipici” o antipsicotici di seconda generazione

Gli antipsicotici atipici e quelli atipici differiscono per gli effetti collaterali, e gli atipici hanno applicazioni più ampie come stabilizzatori dell’umore per altre malattie come il disturbo bipolare (Taylor et al., 2007). Gli atipici sono più nuovi, ma non necessariamente superiori, come studi recenti hanno iniziato a scoprire (Leucht et al., 2009). Questi nuovi farmaci sono anche più costosi, quindi molti paesi tendono a prescrivere antipsicotici tipici. Anche nei paesi più ricchi come la Germania, gli antipsicotici tipici costituiscono ancora una parte significativa della quota di mercato (Lohse et al., 2004).

I nuovi antipsicotici non sono necessariamente superiori ai vecchi farmaci.

Alta potenza contro bassa potenza

Ogni antipsicotico di prima generazione è classificato secondo la sua potenza, con antipsicotici a bassa potenza che richiedono dosi più elevate per ottenere lo stesso effetto di quelli ad alta potenza, ma con diversi effetti collaterali (Rijcken et al., 2003). È interessante notare che la potenza di un antipsicotico potrebbe non essere correlata alla sua efficacia, come è spesso percepito dai clinici. Attualmente, ci sono poche prove che lo indichino, il che significa che le linee guida di trattamento (almeno in Europa) raccomandano antipsicotici tipici in modo equivalente, indipendentemente dalla potenza (Gaebel et al., 2006).

Questo può avere conseguenze importanti per quanto riguarda gli effetti collaterali, in quanto gli antipsicotici ad alta potenza hanno maggiori probabilità di produrre disturbi del movimento simili al Parkinson, mentre gli antipsicotici a bassa potenza tendono a produrre sedazione (Arana, 2000).

È importante sfatare il mito che gli antipsicotici ad alta potenza siano più efficaci dei farmaci a bassa potenza.

Nuove revisioni Cochrane

In tre distinte revisioni meta-analitiche pubblicate all’inizio di quest’anno nella Cochrane Library (Tardy et al, 2014a; Tardy et al, 2014b; Tardy et al, 2014c), Tardy e colleghi hanno cercato di determinare se le prove confermano le linee guida di trattamento.

Gli autori riassumono che:

Non sono disponibili revisioni sistematiche sull’efficacia comparativa dei farmaci antipsicotici ad alta potenza rispetto a quelli a bassa potenza. Sono state pubblicate revisioni Cochrane sugli effetti di specifici farmaci antipsicotici convenzionali, ma hanno confrontato gli effetti di un farmaco antipsicotico rispetto a qualsiasi altro farmaco antipsicotico e quindi non hanno considerato l’importante classificazione in antipsicotici ad alta potenza e a bassa potenza.

Metodi

Ogni articolo ha valutato l’efficacia di un antipsicotico di prima generazione ad alta potenza (Trifluoperazina, Flufenazina e Aloperidolo, rispettivamente) contro tutti gli antipsicotici a bassa potenza. Tutte e tre le revisioni hanno cercato la letteratura disponibile nel registro completo dei trial del Cochrane Schizophrenia Group, selezionando gli studi randomizzati controllati (RCT) indipendentemente dalla durata.

La principale misura di risultato è stata la risposta clinica riportata in ogni studio, con le seguenti misure di risultato secondarie: sintomi della schizofrenia, cambiamento dello stato globale, abbandono dello studio per inefficacia o effetti collaterali, tassi di ricaduta, riospedalizzazione, effetti collaterali, morte, qualità della vita e soddisfazione per la cura.

Due degli autori hanno estratto ed esaminato i dati indipendentemente. Per i dati continui, sono state stimate le differenze medie (MD) tra i gruppi. Per i dati categorici (ad esempio, sì/no), sono stati calcolati i rapporti di rischio (RR) e i loro intervalli di confidenza al 95% (CI), sulla base di un modello a effetti casuali (cioè un modo di contabilizzare la casualità non osservata).

I trial inclusi in queste 3 revisioni erano generalmente di qualità medio-bassa.

Risultati

Questi sono i punti salienti dei risultati delle tre revisioni:

Trifluoperazina

• Sono stati inclusi 7 RCT che hanno coinvolto 422 partecipanti, (range di dimensioni del campione: 20 e 157 partecipanti, range di lunghezza dello studio: 4 e 52 settimane)
• In generale, le procedure di randomizzazione e di cecità sono state scarsamente riportate
• La trifluoperazina non era significativamente diversa dagli antipsicotici a bassa potenza per quanto riguarda la risposta al trattamento (3 RCT, RR 0,96 CI da 0,59 a 1,56, prove di qualità moderata)
• Nessuna differenza significativa nell’accettabilità del trattamento (3 RCT, RR 1,25, CI da 0,72 a 2.17, prove di bassa qualità)
• Almeno un disturbo del movimento era significativamente più frequente nel gruppo trifluoperazina, così come incoordinazione, e rigore, anche se entrambi i gruppi hanno sperimentato almeno un effetto avverso
• Nessun dato era disponibile per altri esiti di interesse morte, sedazione e qualità della vita

Flufenazina

• Sono stati inclusi 7 RCT e 1.567 partecipanti (le dimensioni del campione variavano tra 40 e 438 partecipanti)
• In generale, le procedure di randomizzazione e di cecità sono state poco riportate
• Nessuna differenza significativa in termini di risposta al trattamento (2 RCT, RR 1.06 CI da 0,75 a 1,50, prove di qualità moderata)
• Nessuna differenza significativa in termini di accettabilità del trattamento (flufenazina 36%, antipsicotici a bassa potenza 36%, 6 RCT, RR 1,00 CI da 0,88 a 1,14, prove di qualità moderata)
• Almeno un disturbo del movimento si è verificato più spesso nel gruppo flufenazina (bassa qualità delle prove). Al contrario, gli antipsicotici a bassa potenza hanno prodotto significativamente più sedazione (prove di alta qualità)
• Nessun dato era disponibile per gli esiti di morte e qualità della vita
• Effetti avversi come acatisia (irrequietezza), distonia (spasmi e contrazioni muscolari), perdita dei movimenti associati, rigore e tremore si sono verificati significativamente di più nel gruppo flufenazina
• Altri effetti avversi come vertigini, sonnolenza, secchezza delle fauci, nausea, e vomito si sono verificati significativamente di più nel gruppo a bassa potenza

Haloperidol

• Sono stati inclusi 17 RCT e 877 partecipanti (le dimensioni del campione variavano tra 16 e 109 partecipanti, e durata dello studio tra due e 12 settimane)
• In generale, le procedure di randomizzazione e di cecità erano scarsamente riportate
• Nessuna chiara prova che l’aloperidolo fosse superiore agli antipsicotici a bassa potenza in termini di risposta clinica (14 RCT, n = 574, RR 1.11, CI da 0,86 a 1,44 prove di bassa qualità)
• Nessuna chiara differenza nell’accettabilità del trattamento (11 RCT, RR 0,82, CI da 0,38 a 1.77, prove di bassa qualità)
• Più partecipanti del gruppo dei farmaci a bassa potenza hanno sperimentato sedazione, problemi di ortostasi (non essere in grado di stare in piedi a lungo) e aumento di peso
• Al contrario, i disturbi del movimento erano più frequenti nel gruppo aloperidolo
• Nessun dato era disponibile per la morte o la qualità della vita

Gli autori affermano che:

Per le persone con schizofrenia è importante sapere che ci sono prove di bassa/moderata qualità che Trifluoperazina/Haloperidolo/Flufenazina e antipsicotici a bassa potenza sono approssimativamente uguali nei loro effetti sulla risposta al trattamento, e che ci sono prove di qualità inferiore che differiscono chiaramente negli effetti collaterali (come i disturbi del movimento). Potrebbero dire ai loro medici che vogliono essere coinvolti nella scelta dell’antipsicotico migliore per loro.

In termini di efficacia, è stata trovata poca differenza tra gli antipsicotici ad alta e bassa potenza.

Discussione

Tutte e tre le revisioni hanno trovato poca differenza di efficacia tra gli antipsicotici ad alta potenza Trifluoperazina, Aloperidolo, Flufenazina, e gli antipsicotici tipici a bassa potenza.

Per quanto riguarda gli effetti collaterali negativi, la conclusione generale di tutti e tre gli articoli è che gli antipsicotici ad alta potenza producono maggiori disturbi del movimento, mentre gli antipsicotici a bassa potenza producono effetti più vari come sedazione, vertigini, nausea e aumento di peso.

Questo rafforza l’opinione, ripresa dagli autori, che i pazienti dovrebbero essere coinvolti nella scelta dell’antipsicotico prescritto. Se l’efficacia è più o meno equivalente da un antipsicotico all’altro, allora si tratterebbe sicuramente di decidere quali effetti collaterali sono più tollerabili o presentano un rischio maggiore per la salute dell’individuo.

E’ da notare che sia la qualità di come sono stati riportati gli studi che i dati raccolti erano per lo più di bassa e/o media qualità. L’unico risultato di alta qualità proviene da un RCT sulla flufenazina contro gli antipsicotici a bassa potenza, dimostrando che questi ultimi erano significativamente più responsabili della sedazione.

Conclusioni

Con l’attuale evidenza limitata in termini di qualità, è difficile trarre conclusioni definitive sull’efficacia relativa degli antipsicotici di prima generazione ad alta e bassa potenza. Tuttavia, le prove disponibili indicano la mancanza di una differenza di efficacia, ma chiare differenze negli effetti collaterali negativi, rendendo cruciale il coinvolgimento dei pazienti nel decidere quale antipsicotico è giusto per loro, come gli autori chiariscono nelle loro conclusioni.

Per quanto riguarda più in generale, la salute mentale è forse unica all’interno della medicina, per quanto riguarda l’impatto che il coinvolgimento del paziente può avere sugli esiti, come l’aderenza al trattamento (Thompson & McCabe, 2012). È scoraggiante apprendere da recenti revisioni che il processo decisionale condiviso nel trattamento della schizofrenia avviene meno spesso che nella medicina generale, nonostante sia i pazienti che i clinici riconoscano la sua auspicabilità (Beitinger et al, 2014).

Il processo decisionale condiviso nel trattamento della schizofrenia si verifica meno spesso che nella pratica generale.

Limitazioni

• La qualità generalmente bassa dei dati disponibili, e la mancanza di dati per alcune misure di esito come la sedazione, la morte, o la qualità della vita
• C’è una limitazione più ampia oltre i confini di queste recensioni, che gli autori articolano: “la classificazione degli antipsicotici ad alta e bassa potenza non è chiara”
• Gli autori spiegano anche che molti antipsicotici a bassa potenza mancavano dai dati disponibili
• Due degli autori hanno ricevuto consulenze o conferenze da aziende farmaceutiche. Tuttavia, i due autori che hanno effettivamente condotto l’estrazione dei dati non avevano conflitti di interesse da dichiarare

Links

Tardy, M., Dold, M., Engel Rolf, R., & Leucht, S. (2014a). Trifluoperazina contro farmaci antipsicotici di prima generazione a bassa potenza per la schizofrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews, (7). Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009396.pub2/abstract doi:10.1002/14651858.CD009396.pub2

Tardy, M., Huhn, M., Engel Rolf, R., & Leucht, S. (2014b). Flufenazina contro farmaci antipsicotici di prima generazione a bassa potenza per la schizofrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews, (8). Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009230.pub2/abstract doi:10.1002/14651858.CD009230.pub2

Tardy, M., Huhn, M., Kissling, W., Engel Rolf, R., & Leucht, S. (2014c). Aloperidolo contro farmaci antipsicotici di prima generazione a bassa potenza per la schizofrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews, (7). Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009268.pub2/abstract doi:10.1002/14651858.CD009268.pub2

Arana, G. W. (2000). Una panoramica degli effetti collaterali causati dagli antipsicotici tipici (PDF). Journal of Clinical Psychiatry, 61(Suppl 8), 5-11.

Beitinger, R., Kissling, W., & Hamann, J. (2014). Tendenze e prospettive del processo decisionale condiviso nella schizofrenia e nei disturbi correlati. Current opinion in psychiatry, 27(3), 222-229.

Carlsson, A., & Lindqvist, M. (1963). Effetto della clorpromazina o aloperidolo sulla formazione di 3-metossitiramina e normetanefrina nel cervello del topo. Acta pharmacologica et toxicologica, 20(2), 140-144.

Gaebel, W., Falkai, P., Weinmann, S., & Wobrock, T. (2006). Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie PuNH (Hrsg) S3-Praxisleitlinien in Psychiatrie und Psychotherapie, Bd 1: Behandlungsleitlinie Schizophrenie. Steinkopff, Darmstadt.

Leucht, S., Corves, C., Arbter, D., Engel, R. R., Li, C., & Davis, J. M. (2009). Farmaci antipsicotici di seconda generazione contro quelli di prima generazione per la schizofrenia: una meta-analisi. The Lancet, 373(9657), 31-41.

Lohse, M. J., Lorenzen, A., & Müller-Oerlinghausen, B. (2004). Psychopharmaka Arzneiverordnungs-Report 2003 (pp. 704-749): Springer.

Rijcken, C. A., Monster, T. B., & Brouwers, J. R. (2003). Equivalenti di clorpromazina contro dosi giornaliere definite: come confrontare le dosi dei farmaci antipsicotici? Journal of clinical psychopharmacology, 23(6), 657-659.

Taylor, D., Paton, C., & Kerwin, R. (2007). Le linee guida di prescrizione Maudsley: CRC Press.

Thompson, L., & McCabe, R. (2012). L’effetto dell’alleanza clinico-paziente e della comunicazione sull’aderenza al trattamento nella cura della salute mentale: una revisione sistematica. BMC psichiatria, 12(1), 87.