La troponina I è utile per predire il rischio in ospedale per i pazienti con angina instabile in un ospedale comunitario? Risultati di uno studio prospettico | Revista Española de Cardiología
Il Gennaio 1, 2022 da adminINTRODUZIONE
L’angina instabile è il principale motivo di ammissione all’unità di cardiologia degli ospedali comunitari. Una stratificazione efficace e affidabile del rischio nel più breve tempo possibile in questi pazienti è uno dei compiti più frequenti del cardiologo clinico.1,2
Il rilevamento dell’aumento della troponina nei pazienti con angina instabile (indicativo di un danno miocardico minimo non rilevabile dai classici marcatori enzimatici) ha costituito negli ultimi anni un marcatore di rischio di primo livello in questi pazienti3-8. Tuttavia, alcune questioni devono essere considerate prima di applicare i risultati pubblicati alla pratica quotidiana di un ospedale comunitario: La maggior parte di questi lavori corrisponde a studi effettuati in ospedali terziari (dove i trattamenti invasivi sono facilmente disponibili) e molti di essi sono studi multicentrici che non sono stati specificamente progettati per determinare l’utilità della troponina di per sé, ma l’efficacia dei diversi trattamenti9-11. Il punto di cut-off per la previsione degli eventi varia ampiamente. 3-6Infine, ci sono pochi dati pubblicati dagli ospedali spagnoli e ancor meno dagli ospedali comunitari.
Per questi motivi, prima di introdurre la troponina I nella pratica quotidiana per la stratificazione del rischio nei pazienti con angina instabile, abbiamo deciso di fare uno studio prospettico per valutare la reale utilità di questo parametro e la sua relazione con i predittori classici, e per accertare il miglior cut-off point per il nostro centro.
METODI
Gruppo di studio
Il gruppo di studio era costituito da 82 pazienti consecutivi ammessi nel nostro ospedale da gennaio ad agosto 2000 con una diagnosi finale di angina instabile (confermata dal cardiologo responsabile dopo aver esaminato l’evoluzione clinica e i risultati di tutti gli studi complementari, oltre alla troponina I). Cinquantasette pazienti (70%) erano uomini, l’età media era di 67±10 anni; 51 pazienti (62%) avevano angina a riposo e 31 (38%) avevano angina da sforzo. L’angina postinfartuale è stata esclusa per eliminare ogni possibile distorsione dei risultati rispetto alla troponina. Le caratteristiche del gruppo di studio sono riassunte nella tabella 1.
Conformemente al protocollo abituale, tutti i pazienti sono stati trattati con acido acetilsalicilico, eparina a basso peso molecolare ad una dose anticoagulante, nitrati e beta-bloccanti (salvo controindicazioni). Il cateterismo cardiaco è stato richiesto all’ospedale terziario di riferimento (per la rivascolarizzazione in caso di anatomia coronarica favorevole) nei pazienti con infarto, insufficienza cardiaca o angina ricorrente. Se l’evoluzione clinica era favorevole, il test da sforzo o la dobutamina-ecocardiografia sono stati eseguiti prima del rilascio. Se il risultato era negativo o a basso rischio di ischemia, il paziente veniva dimesso, ma se era positivo (con trattamento medico), veniva richiesto il cateterismo.
Considerando la realtà degli ospedali comunitari, gli eventi significativi durante il ricovero sono stati definiti come la presenza di infarto, insufficienza cardiaca, angina ricorrente (ricomparsa dell’angina nel reparto di cardiologia, confermata dal cardiologo responsabile, dopo la somministrazione di un trattamento antipiastrinico, antitrombotico e antianginoso) o morte cardiaca. Questi sono gli eventi che un cardiologo clinico in un ospedale comunitario deve anticipare il più presto possibile per indicare un trattamento più aggressivo; nel presente studio è stata valutata l’utilità della troponina nell’ottenere una previsione precoce di questi eventi. I dati sono stati raccolti prospetticamente durante la degenza ospedaliera.
Test complementari
Un elettrocardiogramma è stato fatto (ECG) al momento dell’ammissione al servizio di emergenza, all’ammissione in reparto, 24 ore dopo l’ammissione, alla dimissione, e ogni volta che il paziente lamentava un dolore al petto. In 32 casi (40%), sono stati rilevati cambiamenti dinamici con il dolore (depressione del segmento ST di 1 mm o più in qualsiasi derivazione tranne Vr, che si è normalizzata quando il dolore è scomparso in 30 casi; elevazione reversibile del segmento ST in 2 casi).
I controlli della creatina fosfochinasi (CPK e subunità MB) sono stati effettuati all’arrivo al servizio di emergenza, a 6 h e dopo l’ammissione al reparto; se qualsiasi determinazione CPK era più di due volte il valore di riferimento, il paziente è stato diagnosticato come infarto ed escluso dal gruppo di studio. Le determinazioni successive sono state effettuate in relazione all’evoluzione clinica. L’elevazione dell’enzima (dopo tre analisi normali) è stata considerata un evento (infarto) in un paziente inizialmente ricoverato per angina instabile.
La troponina I è stata determinata negli esami di laboratorio ordinari eseguiti di routine nei pazienti la prima mattina di ammissione. In tutti i casi, la determinazione è stata fatta da 10 a 24 ore dopo l’episodio di dolore toracico che ha motivato l’ammissione. I cardiologi responsabili dei pazienti non avevano accesso al risultato dello studio della troponina e il personale di laboratorio non era a conoscenza dell’evoluzione clinica del paziente. L’intenzione era di valutare il vero potere di questo marcatore nel predire gli eventi ospedalieri senza adattare la gestione clinica al risultato di questa determinazione.
La troponina I è stata determinata in un analizzatore Stratus-CS, mediante immunoanalisi a partizione radiale in fase solida. Il prodotto risultante dalla reazione enzimatica con 4-metilumberilfosfato è stato misurato per fluorometria, ed era direttamente proporzionale alla concentrazione di troponina I nel campione.
Analisi statistica
Le variabili parametriche sono state espresse come media±deviazione standard e le variabili non parametriche come mediane (25° percentile-75° percentile). Le variabili qualitative sono state espresse come percentuali e confrontate usando il test del chi-quadro. Sono stati determinati l’odds ratio (OR) e l’intervallo di confidenza (CI) al 95%.
Le analisi univariate della sopravvivenza sono state fatte usando le curve di Kaplan-Meier (intervalli logaritmici) e le analisi multivariate con la regressione multipla di Cox (comprese le variabili che presentavano P
Il punto di cut-off della troponina I (0,1 ng/ml) è stato ottenuto dalle curve ROC (il punto più vicino all’angolo superiore sinistro per la previsione degli episodi clinici).
In tutti i casi, P
RISULTATI
Evoluzione clinica
Nell’analisi degli 82 pazienti del gruppo di studio durante il ricovero, l’angina ricorrente è stata rilevata nel 28%, l’insufficienza cardiaca nel 6%, l’infarto nell’1% e la morte cardiaca nel 4%; complessivamente, il 31% dei pazienti ha avuto uno o più di questi eventi. Un test da sforzo pre-dimissione è stato eseguito nel 54% dei casi, il cateterismo coronarico nel 33% e la rivascolarizzazione nel 18%.
Troponina I. Analisi univariata
Nel 42% dei casi (34 pazienti), la troponina I>0,1 ng/ml. Non sono state trovate differenze nella storia medica di questi pazienti rispetto a quelli che avevano la troponina I
I pazienti con elevazione della troponina I avevano più episodi (47% contro 19%; OR=3.8 ; P=.01), più angina ricorrente (42% contro 19%; OR = 3.2 ; P=.04), una maggiore frequenza di cambiamenti elettrocardiografici (59% contro 27%; OR=3.9 ; P=.008), e più necessità di cateterismo cardiaco (53% contro 25%; OR=3.4 ; P=.02) e rivascolarizzazione (37% contro 11%; OR=4.6 ; P=.02) rispetto ai pazienti con troponina negativa (Tabella 2). Una tendenza non significativa è stata osservata per i pazienti con elevazione della troponina I ad avere una maggiore incidenza di insufficienza cardiaca (12% contro 2%), morte cardiaca (9% contro 0%), e test da sforzo positivo (44% contro 18%) (Tabella 2).
Previsione degli eventi. Analisi univariata e multivariata
I pazienti con eventi (angina ricorrente/insufficienza cardiaca/infarto/morte) avevano una storia più frequente di angina (40% contro 20%; P=.08), cardiopatia ischemica (75% contro 49%; P=.06), dislipidemia (58% contro 33%; P=.06), frazione di eiezione P=.1), cambiamenti elettrocardiografici dinamici con dolore (65% contro 30%; P=.008), troponina I >0.1 ng/ml (64% contro 32%; P=.01), e Braunwald angina tipo 3b (a riposo e senza trigger) (64% contro 42%; P=.1). Nella tabella 3 sono mostrati gli OR di queste variabili per predire gli episodi.
Come osservato, la troponina I e i cambiamenti ECG erano le variabili più coerentemente correlate con il verificarsi degli eventi. Quando entrambe le variabili erano associate, c’era una grande differenza nell’incidenza degli episodi nei pazienti con troponina I ed ECG positivi (12/19; 63%). Al contrario, l’incidenza degli episodi era molto simile nei pazienti con troponina I positiva ed ECG negativo (2/13; 15%), ECG positivo e troponina I negativa (3/13; 23%), ed ECG negativo e troponina negativa (6/35; 17%) (Figura 1).
Fig. 1. La percentuale di episodi clinici intraospedalieri (morte/infarto/insufficienza cardiaca/angina ricorrente) in base all’elettrocardiogramma (ECG) e alla troponina I. I pazienti con cambiamenti elettrocardiografici (ECG+) e troponina I>0.1 ng/ml (troponina+) avevano significativamente (P
Sembra che la variabile troponina positiva ed ECG (al contrario di una singola variabile positiva o entrambe negative) era associata molto più spesso al verificarsi di eventi (63% contro 18%; OR=7.8 ; P PP=.007) e l’associazione troponina-ECG positiva (OR=7.2 ; P
DISCUSSIONE
Nel presente studio abbiamo trovato che la troponina I era un marcatore utile per la stratificazione precoce del rischio di episodi di sofferenza nei pazienti ricoverati per angina instabile in un ospedale comunitario. Un punto di cut-off basso (0,1 ng/ml) è un buon predittore di eventi (secondo il reagente utilizzato e gli endpoint dello studio). Un sottogruppo a maggior rischio potrebbe essere facilmente e oggettivamente identificato nelle prime ore di ammissione: pazienti con elevazione della troponina e cambiamenti elettrocardiografici dinamici con dolore. L’assenza di elevazione della troponina I nei pazienti con diagnosi di angina instabile riduceva, ma non eliminava, il rischio di episodi.
Troponina e stratificazione del rischio nell’angina instabile
La stratificazione del rischio dei pazienti ammessi per angina instabile è senza dubbio una delle attività più frequenti dei cardiologi nella pratica quotidiana. Fattori come la pressione sui servizi ospedalieri e le decisioni terapeutiche precoci (trattamento invasivo o conservativo), e la richiesta di informazioni prognostiche da parte dei pazienti e delle loro famiglie, fanno sì che il cardiologo richieda informazioni oggettive e affidabili che possano essere ottenute rapidamente e facilmente. Queste informazioni dovrebbero aiutare a differenziare fin dal primo momento tra i casi in cui il trattamento medico iniziale è probabilmente adatto e la valutazione del rischio può essere limitata a test da sforzo pre-dimissione, e i pazienti con un profilo di rischio elevato che richiedono un trattamento più aggressivo. È facilmente comprensibile che le circostanze degli ospedali di comunità (i pazienti devono essere trasferiti in altri ospedali per la coronarografia e la rivascolarizzazione) rendono questa informazione particolarmente importante.
Negli ultimi anni, sono stati sviluppati e pubblicati studi in cui le variabili identificate sono correlate con la probabilità di subire eventi1-11. Elevazione della troponina senza elevazione dei marcatori classici di infarto in pazienti con angina è stato presentato come un segno di danno miocardico minimo (non rilevabile tramite elevazione degli enzimi classici) che è associato a una prognosi meno favorevole3. La sua utilità nella selezione dei pazienti con dolore toracico nei servizi di emergenza12-16 e la sua affidabilità nella diagnosi di infarto5 sono stati dimostrati, anche se non fornisce una diagnosi più precoce rispetto ai marcatori enzimatici classici o mioglobina.
Tuttavia, ci sono alcune questioni da considerare prima di applicare effettivamente questo parametro alla pratica quotidiana per la stratificazione del rischio in un ospedale comunitario. Gli studi disponibili sono quasi tutti studi multicentrici realizzati in ospedali dove i trattamenti invasivi sono facilmente disponibili. Di solito sono stati progettati per identificare i pazienti che possono beneficiare di un farmaco o di una procedura o di un’altra, invece di valutare il rischio reale dei pazienti9-11, a volte con risultati contraddittori3. D’altra parte, la variabilità dei punti di cut-off3-6 è importante per definire una soglia senza esperienza precedente. Infine, le informazioni disponibili in Spagna e applicabili alla realtà della pratica negli ospedali comunitari sono scarse.
Per queste ragioni, prima di includere la troponina I come marcatore di rischio nei pazienti ricoverati per angina instabile (con tutte le sue implicazioni), abbiamo deciso di intraprendere questo studio prospettico per analizzare oggettivamente il suo valore. A differenza di altri studi, il cardiologo e il personale di laboratorio non hanno avuto informazioni sui rispettivi risultati, per evitare di influenzare la gestione del caso3. Per facilitare il lavoro del clinico e del laboratorio, e dato l’obiettivo di analizzare la prognosi di tutti i pazienti ricoverati, si è ottenuto un unico campione per i test di laboratorio ordinari in ogni caso, 10 h o più dopo l’ammissione per dolore toracico (quando la troponina ha raggiunto il suo plateau).15
L’elevazione della troponina I era correlata con una maggiore incidenza di tutti gli episodi (morte, angina ricorrente, insufficienza cardiaca, necessità di cateterismo, rivascolarizzazione o test da sforzo positivo pre-dimissione) che un cardiologo che pratica in un ospedale comunitario sarebbe interessato a prevedere fin dall’inizio. I nostri risultati confermano quelli della maggior parte degli studi precedenti sulla performance di questo marcatore nella previsione del rischio. Lo abbiamo confermato nel contesto di un ospedale comunitario senza analisi ripetute (semplicemente includendo questo parametro analitico nei test di laboratorio di routine eseguiti la prima mattina del ricovero).
Un altro punto che abbiamo considerato è la variabilità dei punti di cut-off. Poiché i riferimenti citati riportano punti di cut-off molto diversi a seconda del centro, del reagente o delle variabili definite come eventi, abbiamo definito il punto di cut-off (0,1 ng/ml) utilizzando una curva ROC dei valori di troponina I rispetto agli episodi che consideriamo significativi nella pratica quotidiana.
Troponina I e cambiamenti elettrocardiografici
Nonostante la disponibilità di nuovi marcatori biochimici di rischio, l’ECG è ancora uno strumento oggettivo e molto utile per identificare i pazienti ospedalizzati per angina instabile che hanno una prognosi meno favorevole. Fondamentalmente il rilevamento della depressione del segmento ST con l’episodio ischemico è associato a un rischio elevato in questi pazienti.5,8,17,18
Il rilevamento di cambiamenti elettrocardiografici dinamici con il dolore era, insieme all’elevazione della troponina I, il principale predittore di eventi nei pazienti ricoverati per angina instabile nel nostro ospedale comunitario. La natura oggettiva di entrambe le variabili (elevazione o meno degli enzimi e presenza o assenza di cambiamenti elettrocardiografici), la loro facile disponibilità e precocità (dati affidabili sono disponibili per la stratificazione del rischio nelle prime ore di ammissione del paziente) li rendono entrambi strumenti utili per il cardiologo clinico nel contesto dell’ospedale comunitario, dove sono essenziali conclusioni prognostiche e terapeutiche rapide.
Inoltre, la natura di queste due variabili (cambiamenti elettroca rdiografici e elevazione della troponina I) sembra sinergica. Così, nel gruppo di studio (pazienti consecutivi ospedalizzati con una diagnosi di angina instabile), il sottogruppo chiaramente ad alto rischio (63%) era il sottogruppo che aveva elevazione della troponina e cambiamenti elettrocardiografici. Il resto dei sottogruppi (che avevano una sola o nessuna di queste variabili presenti) avevano un rischio simile (circa 20%). Un’elevazione minima della troponina (senza cambiamenti elettrocardiografici concomitanti) comporta probabilmente un rischio basso.
È anche degno di nota che i pazienti con troponina I negativa avevano un rischio simile, che avessero o meno cambiamenti elettrocardiografici. Tuttavia, la dimensione del gruppo di studio non permette di fare un’analisi più esaustiva. È probabile che questo sottogruppo contenga pazienti con un ECG inconcludente senza elevazione dell’enzima, il che può comportare situazioni in cui la diagnosi e la prognosi sono dubbie. Tuttavia, l’associazione di entrambi i parametri (danno miocardico minimo rilevato dalla troponina e ischemia grave rilevata dall’elettrocardiogramma) fornisce maggiori garanzie e identifica in modo coerente un sottogruppo ad alto rischio.5,8
Lo scopo di questo studio non era quello di valutare la migliore strategia di gestione ma di determinare il valore della determinazione della troponina I in un ospedale comunitario. Tuttavia, sembra logico che i pazienti ricoverati per angina instabile che mostrano alterazioni elettrocardiografiche ed elevazione della troponina sono ad alto rischio (63%) e costituiscono una percentuale gestibile del totale (19/82; 23%), quindi fin dall’inizio dovrebbero ricevere il massimo trattamento, un monitoraggio speciale e un rapido rinvio (senza ulteriore stratificazione) all’ospedale di riferimento per la coronarografia ed eventuale rivascolarizzazione.
Anche se l’elevazione della troponina I (senza alterazioni elettrocardiografiche o elevazione di altri enzimi) indica un rischio maggiore e vari studi suggeriscono che tali pazienti dovrebbero essere gestiti in modo aggressivo9-11, tale strategia, pur essendo probabilmente praticabile negli ospedali terziari, presenta importanti problemi logistici negli ospedali comunitari. Nel nostro gruppo di pazienti consecutivi, quasi la metà di essi aveva un’elevazione della troponina I; ma sembra poco pratico riferire la metà dei pazienti con angina instabile della zona direttamente all’ospedale di riferimento per una gestione invasiva.
Inoltre, il rischio dei pazienti con una sola variabile positiva era simile a quello dei pazienti senza variabile positiva (circa 20%). Questi risultati suggeriscono che i pazienti senza positività di entrambe le variabili dovrebbero essere stabilizzati dal trattamento medico e il loro rischio dovrebbe essere stratificato da un test da sforzo prima della dimissione. Tali pazienti dovrebbero essere indirizzati al trattamento invasivo solo se l’evoluzione clinica o i risultati del test da sforzo pre-dimissione lo giustificano.
Infine, un’altra scoperta interessante è stata l’evoluzione positiva dei pazienti con angina instabile in assenza di cambiamenti elettrocardiografici o elevazione della troponina. Come in altri studi3-19, abbiamo trovato che questi pazienti avevano un rischio minore di subire eventi, ma non erano affatto esenti da rischi. Infatti, l’incidenza degli episodi era molto simile (circa il 20%) a quella dei pazienti che avevano un marker positivo (troponina o ECG). Quindi, sembra di nuovo che i test complementari siano chiaramente utili per definire il profilo di rischio, ma la valutazione clinica è fondamentale. I pazienti con una diagnosi di angina instabile (tramite intervista) devono essere ricoverati (o inviati a un’unità per il dolore toracico) anche se la troponina o l’ECG sono negativi. Un test da sforzo precoce probabilmente aiuterebbe a stratificare ulteriormente questi pazienti.12-16,20
Oltre all’ECG e alla troponina, l’altra variabile che aveva un valore indipendente nel predire gli episodi era la presenza di una precedente cardiopatia ischemica. Tali pazienti hanno probabilmente una malattia coronarica più avanzata e sono più vulnerabili agli episodi (in particolare l’angina ripetuta nei primi giorni di ammissione).
Limitazioni
In conformità alle linee guida recentemente pubblicate21, alcuni pazienti del gruppo (quelli che avevano elevazione della troponina I) sarebbero stati diagnosticati come infarto miocardico acuto. In ogni caso, abbiamo ritenuto che sarebbe stato utile fare uno studio prospettico prima di applicare i risultati di questi parametri alla pratica quotidiana, date le importanti implicazioni che questa misura ha.
CONCLUSIONI
La troponina I è uno strumento utile per la stratificazione del rischio nei pazienti ammessi in un ospedale comunitario per angina instabile.
Un punto di cut-off basso (0,1 ng/ml) è il più affidabile (considerando il reagente utilizzato e gli obiettivi definiti) per prevedere il verificarsi di eventi.
Il potere predittivo della troponina I sembra essere sinergico con quello dell’ECG. Il sottogruppo di pazienti con anomalie in entrambe le variabili ha la più alta probabilità di episodi e probabilmente beneficerà di un trattamento più aggressivo.
L’assenza di elevazione della troponina riduce il rischio ma non lo elimina. Pertanto, questi pazienti richiedono un’ulteriore stratificazione prima della dimissione.
ABBRAVIATIONS
CPK: creatina fosfochinasi
ECG: elettrocardiogramma
(95% CI): intervallo di confidenza al 95%
ng/ml: nanogrammi/millilitro
OR: odds ratio
ROC: receiver operator characteristic
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